eritropoietin

eritropoietin
PDB  1EER'e göre reseptörü ile kompleks halinde eritropoietinin (ortada) yüzey modeli
Mevcut yapısal veriler : 1buy , 1cn4 , 1eer
İnsan proteininin özellikleri
Kütle / uzunluk birincil yapısı	165 amino asit ; 34  kDa
İkincil için kuaterner yapı	glikoprotein
haberci	PrePro-EPO proteini
tanımlayıcı
gen isimleri	EPO  ; EP; MGC138142
Harici kimlikler	OMIM :  133170 UniProt :  P01588 MGI :  95407 CAS numarası : 113427-24-0 CAS numarası: 209810-58-2 (darbepoetin)
İlaç bilgileri
ATC kodu	B03 XA01 B03 XA02
İlaç Bankası	DB00016
İlaç sınıfı	hormon
oluşum
homoloji ailesi	eritropoietin-2
ana takson	euteleostomi
ortolog
	insan	ev faresi
Entrika	2056	13856
topluluk	ENSG00000130427	ENSMUSG00000029711
UniProt	P01588	P07321
Refseq (mRNA)	NM_000799	NM_001312875
Refseq (protein)	NP_000790	NP_001299804
gen lokusu	Chr 7: 100.72 - 100.72 Mb	Chr 5: 137,48 - 137,49 Mb
PubMed'de arama	2056	13856

Eritropoietin [ eˌʁyːtʁoˌpoːetiːn ] (gelen eski Yunan ἐρυθρός erythros kırmızı, 've ποιεῖν poiein , marka'; kelimeler : eritropoietin , epoetin , EPO veya Epo , tarihsel olarak da hematopoietin , eritropoietik faktörü (böbrek) , Erythropoiesestimulierender faktörü (ESF) ) a, glikoprotein - Hormon bir önemlidir büyüme faktörü oluşumu için kırmızı kan hücreleri sırasında kan oluşumu , özellikle ana kan kaybından sonra, kırmızı kan hücreleri için daha yüksek bir ihtiyaç azaltılmış yüksek irtifalara artan olduğunda oksijen kısmi basıncı . Eritropoietin, sözde " Eritropoezi Uyarıcı Ajanlardan " biridir (kısa form: ESA). Bir terapötik madde olarak, biyoteknolojik üretilen eritropoietin esas tedavisinde kullanılan anemi içinde diyaliz , kan oluşumu sonucu bozulur hastalarda böbrek yetmezliği ve agresif kemoterapi döngüsü sonrasında. Eritropoietin , profesyonel sporda çok sayıda doping vakasıyla iyi bilinir hale geldi.

biyosentez

Kanın oksijen içeriği azaldığında, EPO'nun biyosentezi, transkripsiyon faktörleri tarafından tetiklenir . Bu esas olarak böbreklerde gerçekleşir . Üretilen hormon, etki yerine kan dolaşımı yoluyla ulaşır.

İnsanlarda, EPO'nun yaklaşık %90'ı böbreklerde , böbrek tübüllerinin çevresinde bulunan böbrek korteksindeki fibroblastlar tarafından üretilir . Böbrek dokusuna sağlanan oksijen, EPO üretiminin düzenleyicisi olarak işlev görür. Yaklaşık% 10 oluşturulmaktadır hepatositlerde karaciğer . Ayrıca beyinde , rahimde , testislerde , dalakta ve ayrıca kıl folikülü hücrelerinde fizyolojik olarak önemsiz bir sentez aktivitesi tespit edilebilir.

İnsanlarda EPO geni , kromozom 7'de (pozisyon 7q21-7q22) bulunur. Sentez azaltılmış oksijen satürasyonu (uyarılmaktadır hipoksi kan). “Bir α-alt biriminin kayma Bu açar hipoksinin neden olduğu faktör gelen” (kısaca HIF) sitoplazmada için çekirdeği EPO sentezleyen hücreler. Orada HIF-a, bitmiş heterodimer HIF-1'i oluşturan ilgili β alt birimine (HIF-β) bağlanır . Bu da “cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteine” (kısaca CREB ) ve başka bir transkripsiyon faktörüne (p300) bağlanır . Şimdi üç elementten oluşan nihai protein kompleksi, daha sonra EPO geninin 3' ucuna bağlanarak ilişkili mRNA'ya transkripsiyonu başlatır . Bu, eritropoietin proteinindeki ribozomlara çevrilir .

biyolojik fonksiyon

Hematopoez sırasında EPO etkisinin ara yüzleri ( G. Croston'a göre değiştirilmiş )
kırmızı oklar: eritropoez ;
TGF = dönüştürücü büyüme faktörü ;
MIP = Makrofaj Enflamatuar Protein;
IL = interlökin ;
G-CSF = Granülosit Koloni Uyarıcı Faktörü ;
SCF = kök hücre faktörü ;
IGF = insülin benzeri büyüme faktörü ;
FLT-3/FLK-2 = reseptör tirozin kinaz ;
BFU-E = Eritroid Burst Oluşturma Birimi;
CFU-E = Eritroid Koloni Oluşturma Birimi

Eritropoietin , hücrelerin yüzeyinde sözde EPO reseptörünün oluştuğu vücudun her yerinde çalışır . Bu ise özellikle , kök hücreler, içinde kemik iliği , diğer de ve dokular , yeni kan hücreleri meydana geldiği,. Özellikle EPO, bu kök hücrelerden eritrositlerin (kırmızı kan hücreleri) gelişmesine neden olur .

eritrosit oluşumu

Kırmızı kan hücrelerinin oluşumu ve gelişimi hakkında ayrıca eritropoez ana makalesine bakın .

Serum konsantrasyonu sağlıklı insanlarda hormon 6 ile 32'dir  mU / ml ve 2 ile 13 saat arasında, plazma yarı ömrü. Gelen eritropoz , EPO bağlandığı kemik iliği için transmembran eritropoietin reseptörü öncü hücreleri BFU-E ( eritroid oluşturucu birim Burst türü), ilki ayrıştırıcı bir daha CFU-E (olgun içine eritroid Koloni Oluşturan Birim ) ön-madde hücreleri ve sonunda eritrositlere dönüşür .

EPO'nun reseptörüne bağlanmasından sonra JAK-STAT sinyal yolu (basitleştirilmiş gösterim)

Reseptör (EpoR) , yapısal benzerlikleri iki veya daha fazla immünoglobulin benzeri alandan , aynı şekilde düzenlenmiş dört sistein kalıntısından ve hücre dışı dizilim WSXWS'den ( Trp - Ser - değişken amino asit - Trp - Ser ) oluşan sitokin reseptörleri ailesine aittir . EPO'nun bağlanması , reseptörün homodimerizasyonuna yol açar , bu da Trans fosforilasyon yoluyla reseptör-bağlı enzim Janus kinaz -2'yi aktive eder. Spesifik, hücre içi reseptörle ilişkili tirozin kalıntıları fosforile edilir ve çeşitli sinyal iletim basamaklarını harekete geçiren sinyal iletim proteini STAT5 için bir bağlantı istasyonu olarak hizmet eder. Toplam 94 protein yer almaktadır.

Her gün yaklaşık 200 milyar eritrosit oluşur. Gerçek eritropoezin yanı sıra, EPO progenitör hücrelerin farklılaşmasında bir apoptoz inhibitörü olarak görev yapar ve küçük bir dereceye kadar megakaryositlerin oluşumunu da uyarır . Böbreğin dejeneratif hastalıkları sonucu oluşan akut ve kronik yetmezlikler , EPO oluşumunun azalmasına ve dolayısıyla böbrek anemisine yol açar .

Daha fazla fonksiyon

EPO'nun organizmadaki rolü, yeni eritrositlerin oluşumu ile sınırlı değildir. İmmünositokimyasal hibridizasyon çalışmaları , EpoR'nin çok çeşitli somatik hücrelerde bulunabileceğini göstermiştir. Bunlar nöronları , astrositleri , mikroglial ve kalp kası hücrelerini içerir . EPO/EpoR etkileşimleri , hücre bölünmesi süreçleri , kemotaksis , anjiyogenez , hücre içi kalsiyum aktivasyonu ve apoptoz inhibisyonu ile bağlantılı olarak çeşitli hematopoietik olmayan dokularda gösterilmiştir . Sinir hücrelerinde, özellikle oksijen eksikliğinden kaynaklanan hasara karşı özellikle hassas olan bir beyin bölgesi olan hipokampusta spesifik EPO bağlanma bölgeleri tespit edilmiştir . Fare modelinde, hedeflenen EPO uygulamasının hipokampustaki sinir aktivitesini arttırdığı ve böylece hormonun kan oluşturucu özelliklerinden bağımsız olarak hayvanlarda gelişmiş öğrenme ve hafıza performansının gözlenebildiği gösterilmiştir. EPO'nun koruyucu bir etkisi, çeşitli serebral enfarktüs ve oksijen eksikliği hayvan modellerinde gösterilmiştir. Bu bulgular, kronik hastalıklar (multipl skleroz, şizofreni) ve ayrıca akut nörolojik hastalıklar (inme) için yeni terapötik yaklaşımlar sunabilir ( EPO ile tedavi endikasyonlarına bakınız ).

Fare modelinde, kalp kası hücrelerinde EPO'nun sitoprotektif özelliğinin , ekspresyonu p38 MAPK sinyal iletim kaskadı yoluyla EPO tarafından tetiklenen enzim heme oksijenaz-1'in faaliyetine dayandığı gösterilebilir .

Yapısal özellikler

EPO molekülünün şeker yan zincirleri ile şematik gösterimi (glikosilasyonlar)
Asn24 : N-glikosillenmiş, üç antenli, disialile edilmiş .
Asn38 : N-glikosillenmiş, tetra antenli, tetra-sialile edilmiş.
Asn83 : N-glikosillenmiş, tetra antenli, tri-sialile edilmiş.
Ser126 : O-glikosillenmiş, mono antenli, di-sialilatlı.

Filogenetik olarak EPO , EPO'ya ek olarak somatropin , prolaktin , interlökinler 2-7 ve "Koloni Uyarıcı Faktörler" ( G-CSF , M-CSF ve GM-CSF ) içeren bir sitokin ailesine aittir .

EPO'nun amino asit dizisi (tek harfli kod )

• yeşil : N-terminal sinyal peptidi
• kırmızı : C-terminal arginin kalıntısı

EPO molekülünün boşluk doldurma modeli

EPO geni (5.4 kb, 5  ekson ve 4  intron ) , 193 amino asit kalıntısı olan bir prepro EPO proteinini kodlar . Durumunda post-translasyonel modifikasyon , bir sinyal peptidi, 27 amino asit ile kalıntıları de N -terminal ve bir arginin kalıntısının C -terminali olan kapalı bölme bir hücre içi ile karboksipeptidaz .

Kimyasal olarak, insan EPO, asidik, dallanmamış polipeptit 165 oluşan  amino asitler , bir ile molekül kütlesi 34 yaklaşık  kDa . İkincil yapı , dört adet anti-paralel oluşur α-heliksler bitişik halkalar da dahil olmak üzere. Molekül kütlesinin yaklaşık %40'ı olan karbonhidrat içeriği, bir O- glikosidik ( Ser  126) ve üç N- glikosidik ( Asn  24, Asn 38 ve Asn 83) bağlı şeker yan zincirlerinden oluşur. Yan zincirler sırasıyla mannoz , galaktoz , fukoz , N- asetilglukozamin , N- asetilgalaktozamin ve N- asetilnöraminik asit monosakkaritlerinden oluşur . N glikosidik bağlı yan zincirler aynı zamanda “olarak bilinir birçok dal sahip antenler ”. EPO molekülünün sabit amino asit dizisinin aksine şeker yapıları değişkendir. Bu bağlamda, hem doğal (doğal) hem de rekombinant EPO'da meydana gelen EPO molekülünün mikroheterojenliğinden söz edilir . Bu, bir yandan şeker yan zincirlerindeki değişken monosakkarit dizileriyle , diğer yandan değişken sayıda terminal N- asetilnöraminik asitlerle karakterize edilir. Siyalik asitler ortak adı altında da bilinen bunlar, glikoproteinin biyolojik aktivitesi için belirleyicidir : sialilasyon derecesi ne kadar yüksek olursa , hormonun aktivitesi ve serum yarı ömrü o kadar yüksek olur . Yüksek oranda sialillenmiş izoformların , in vitro deneylerde EPO reseptörü için daha düşük bir afinite göstermesi dikkate değerdir . Bu da, terminal siyalik asitlerin çıkarıldığı asialillenmiş izoformların, yüksek reseptör afinitesi nedeniyle EPO reseptörünü taşıyan parankimal hücreler ( hepatositler ) tarafından doğrudan karaciğerde tükendiğini ve bu nedenle etkisiz olduğunu açıklar. Fonksiyonel izoformlar ise EPO reseptörünü taşıyan diğer vücut hücreleri tarafından kademeli olarak parçalanır. Bozulduğunda, EPO moleküllerinin edilir içsel olarak lizozomlar bir reseptör aracılı endositoz ve orada bozuldu. Reseptör afinitesi olmayan EPO benzeri moleküller ile yapılan diğer çalışmalarda, EPO reseptörü aracılığıyla aracılık edilen endositozun, EPO'nun kan dolaşımından tükenmesine yalnızca kısmen katkıda bulunduğu gösterilebilir. Bunun yerine, stroma dokusu ve lenfatik sistem yoluyla bozunma yolları belirleyici görünmektedir . Makrofajların ve nötrofillerin de dahil olduğu görülüyor .

Şeker yan zincirleri de EPO molekülünün stabilitesini etkiler ve böylece koruyucu bir işlev görür. Şeker yan zincirleri olmayan deglikosillenmiş EPO, pH ve sıcaklık kaynaklı denatürasyona doğal, glikozillenmiş EPO'dan önemli ölçüde daha duyarlıdır .

EPO molekülünün isteğe bağlı bir özelliği , N- glikosidik şeker yan zincirlerinin sülfatlanmasıdır . Hem doğal hem de rekombinant molekülde saptanabilen sülfatlamanın tam işlevi henüz bilinmemektedir.

EPO'nun sitoprotektif özellikleri (bkz. Bölüm Biyolojik fonksiyon ), EPO molekülündeki a-sarmal B'nin peptit dizileri tarafından açıkça belirlenir. Bu, sentetik dizi homolog peptitlerle yapılan in vitro ve in vivo çalışmalarla gösterilmiştir. Buna karşılık, söz konusu diziler eritropoietik özelliklere sahip değildir.

Bir ilaç olarak EPO

Araştırma geçmişi

Eritropoietin araştırmalarının tarihi, doğal olarak, kanın kökeni ve işlevi hakkında kazanılan bilgilerle yakından bağlantılıdır. Kanın insan canlılığı için önemi, tarihin erken dönemlerinden beri bilinmektedir . Birçok kültürde kan, ritüel törenlerin merkezinde yer alır. Genellikle güçlü bir hayvanın ya da öldürülen bir düşmanın kanı, gücünü ve cesaretini alıcıya aktarmak için verilirdi.

Anemi tedavisi için ilk başarılı kan transfüzyonu , 15 Haziran 1667'de Paris'te XIV . Louis'nin kişisel doktoru Jean-Baptiste Denis ve cerrah Paul Emmerez († 1690) tarafından yapıldı . Transfüzyondan sonra durumu önemli ölçüde düzelen hastaya kuzu kanı verdiler. İngiliz jinekolog ve kadın doğum uzmanı James Blundell (1791-1878), 1825'te insanlar üzerinde ilk başarılı homolog transfüzyonu gerçekleştirdi ve burada aşırı kanaması olan bir hasta kocasının kanını aldı. Bununla birlikte, tedaviden sorumlu doktorlar, tedavilerinin etkinliği konusunda kesin arka plandan gizlendiler. O 19. yüzyılın ortalarına kadar değildi Felix Hoppe-Seyler, keşfi ile hemoglobin, ve Ernst Neumann, onun çalışmalarıyla kemik iliği kan oluşumu yeri olarak, kökeni ve işlevi hakkında ilk bilgiyi temin kan.

1863'te Fransız doktor Denis Jourdanet , Alplerde yüksek irtifalarda uzun süre kalmış insanlar üzerinde hematokritik muayeneler yaptığında, azalan oksijen kısmi basıncı ile eritrosit sayısındaki artış arasındaki bağlantıyı dolaylı olarak tanıdı . Jourdanet, deneklerinin kanının “normal” hastalarından daha kalın olduğunu buldu. Friedrich Miescher doğrudan bağlantıyı 1893'te kurdu . Miescher, kemik iliğine giden oksijenin azalmasının bir sonucu olarak eritrosit oluşumunu tanımladı. Bu temelde, spesifik olarak indüklenen hipoksi yoluyla anemiyi tedavi etmek için çaba gösterilmiştir.

1906'da Fransız Paul Carnot (1869–1957) ve meslektaşı Catherine Deflandre ilk önce hümoral bir faktörün kan oluşumunu düzenlediğini varsaydılar. Hipotezleri, sağlıklı tavşanlara enjekte edildikten sonra kan akıtılarak anemik hale getirilen tavşanların kan serumunun , bunlardaki kırmızı kan hücrelerinin sayısını belirgin şekilde arttırdığı deneylere dayanıyordu . Diğer araştırmacıların Carnot ve Deflandre'nin sonuçlarını yeniden üretme girişimleri başarısız oldu. 1911'de Cenova Üniversitesi'nden Camillo Gibelli gibi diğer araştırmacıların da Carnot ve Deflandre tarafından kurulan deney düzeneğinde olduğu gibi, anemiyi indükleyen hemolitik bir kimyasal olan fenilhidrazin kullanımıyla da hipotezlerini sürdürebildiler. . Normal hayvanlarda kan oluşumunun hipoksik koşullar altında tutulan hayvanlardan alınan serumla artırılabildiği deneyler, hümoral faktör hipotezinin doğruluğuna dair daha fazla kanıt sağladı. Özellikle, Pasteur Enstitüsü'nden Georges Sandor (1906–1997) , 1930'larda önemli başarılar elde etmeyi başardı . İki Finli nefrolog Eva Bonsdorff (* 1918) ve Eeva Jalavisto (1909–1966) nihayet 1948'de bu faktöre eritropoietin veya kısaca EPO adını verdiler .

Gerçek "keşfeden" genellikle 1953'te eritropoietinin varlığının kesin olarak kanıtlandığı ilk sağlam temelli bilimsel yayınları yayınlayan Allan Jacob Erslev olarak kabul edilir . Ancak, Eugene Goldwasser , daha sonraki EPO araştırmalarında kilit isim oldu . 1954'te kendisi ve Chicago Üniversitesi'nden araştırma grubu, Erslev'in çalışmalarını kendi sonuçlarıyla doğruladı. Goldwasser ve meslektaşı Leon Orris Jacobson ilk olarak 1957'de EPO'nun böbreklerde oluştuğunu dolaylı olarak kanıtlayabildiler ve 1977'de ilk kez insan EPO'sunu idrardan miligram ölçeğinde izole edebildiler . 1983 yılında Amgen'de çalışan Fu-Kuen Lin , insan EPO genini tanımlamayı başardı. 1984 yılında Sylvia Lee-Huang gelen New York Üniversitesi Tıp Merkezi rapor başarılı ilk kez klonlama ve ekspresyon ve yeniden birleştirici insan EPO'su (rhEPO) Escherichia coli daha sonra da 1985 memeli hücrelerinde gerçekleştirilmiştir. Bu, uygun miktarlarda rekombinant EPO'nun büyük ölçekli üretimini mümkün kıldı.

EPO ile tedavi endikasyonları

Halihazırda klinik olarak kullanılan büyüme faktörlerinden EPO, en geniş endikasyon yelpazesine sahiptir . Klasik EPO tedavisi , kemoterapi sonucu böbrek anemisi , tümör anemisi ve anemisi olan hastalarda kırmızı kan hücrelerinin oluşumunu başlatmayı veya desteklemeyi amaçlar . Ayrıca hipoksik tümörlerin radyo veya kemoterapiye yanıt oranlarının, EPO uygulaması sonrası tümör oksijenasyonu artırılarak artırılabileceği artık tespit edilmiştir.

hematolojik hastalıklar

Renal anemide EPO genellikle hastalara hemodiyaliz ile aynı zamanda verilir . ABD'de yapılan kısa süreli bir çalışma, EPO kullanımı için popülasyona özgü farklı gereksinimlerin olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, siyah Afrika kökenli diyaliz hastaları , hemoglobin seviyesini fizyolojik bir aralığa yükseltmek için beyazlara göre ortalama %12 daha yüksek EPO dozlarına ihtiyaç duymuştur .

Başka bir retrospektif çalışma , EPO uygulamasından sonra son dönem böbrek yetmezliği olan diyaliz hastalarının hayatta kalma oranının, bu hastalar alpin irtifalarında yaşıyorsa arttığını bulmuştur . Çoğu durumda, EPO tedavisi, kan oluşumu için demir preparatlarının aynı anda uygulanmasıyla desteklenebilir. EPO eklenerek giderilebilen tümör anemisinin moleküler patomekanizmi , bozulmuş demir kullanımına dayanmaktadır . Bu mekanizmalar kronik enfeksiyonlarda ( Crohn hastalığı , ülseratif kolit gibi ) veya sepsiste de gösterilebildiğinden , EPO'nun tedaviyi destekleyen bir önlem olarak kullanımı birkaç yıldır klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. Yorgunluk , miyelodisplastik sendrom , aplastik anemi , osteomiyelofibroz ve HIV enfeksiyonları için EPO terapi biçimleri de tartışılmaktadır.

Kalıtsal poikilositozun özel bir şekli olan infantil piknositoz denilen , yenidoğanlarda deforme olmuş eritrositler ile karakterize ve şiddetli aneminin eşlik ettiği nadir bir hastalıktır. Geçmişte, bu hastalığı tedavi etmek için sık sık kırmızı hücre nakli gerekliydi. Eylül 2008'de, bir İtalyan araştırma grubu, daha sonra eritrosit transfüzyonlarından tamamen vazgeçilebileceği, EPO ile başarılı terapötik vakalar hakkında ilk kez rapor verdi.

Nörolojik hastalıkların tedavisinde deneysel yaklaşımlar

Hücre kültürü ve hayvan modellerindeki sitoprotektif özellikleri de EPO'yu felç gibi akut nörolojik hastalıkların tedavisi için ilginç bir aday haline getirmektedir . Hayvan felç modelleri ve ilk insan pilot çalışması umut verici olsa da, inme hastalarının tedavisine ilişkin büyük bir randomize klinik araştırmanın sonuçları ayık kaldı.

Deneysel çalışmalara ve küçük klinik çalışmalara dayanarak, merkezi sinir sisteminin kronik hastalıklarının tedavisinde de bir rolü olduğu öne sürülmüştür. Sekiz hasta üzerinde yürütülen bir çalışmaya dayanarak, yüksek doz EPO'nun kronik olarak ilerleyen multipl skleroz tedavisinde muhtemelen terapötik olup olmayacağı tahmin edildi . Friedreich ataksisi olan 12 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, EPO uygulamasından sonra lenfositik frataksin konsantrasyonlarında bir azalma gözlemlenmiştir. Fare modelinde, EPO, amyotrofik lateral skleroz (ALS) gelişiminde geciktirici bir etki göstermiştir . Sıçan modelinde, EPO açıkça kopmuş sinir liflerinin aksonal büyümesini destekler .

Psikiyatrik hastalık tedavisine deneysel yaklaşımlar

2006'da yayınlanan bir pilot çalışmaya göre, şizofreni hastalarının tedavisinde yardımcı bir terapötik ajan olarak EPO, potansiyel olarak bilişsel yeteneklerde hafif bir iyileşmeye neden olabilir . Yazarlar, gözlenen etkinin, EPO'nun nörodejeneratif mekanizmalara karşı koruyucu özelliklerine dayanabileceğini varsayıyor, ancak sonuçlar henüz diğer araştırma grupları tarafından doğrulanmadı. Bir başka, bireysel nöropsikolojik çalışmada , anksiyete durumları ve depresyonu olan hastalarda EPO uygulamasıyla bilişsel yeteneklerde eşzamanlı bir iyileşme ile birlikte ruh hali arttırıcı etkiler gözlemlendi.

Diğer deneysel tedavi yaklaşımları

EPO'nun sitoprotektif özellikleri yalnızca nöronal doku ile sınırlı değildir. EPO ile muameleden sonra, kalp kası hücreleri, aynı zamanda başka önemli ölçüde daha az hassas olan öldürücü , örn neden oldukları gibi stres faktörleri, B. Yetersiz oksijen kaynağı ( hipoksi ) nedeniyle kalp krizinde ortaya çıkar . Bu sayede risk altındaki hastalarda koruyucu olarak EPO uygulanabilir. Bununla birlikte, bir iskemik enfarktüs meydana geldikten sonra bile, kalp kası hücreleri , organın reperfüzyonu sırasında normal olan daha fazla hasardan korunduğundan , EPO kullanımı yardımcı olabilir . İsviçre bir çalışmada, bu koruyucu etkinin, EPO-aracılı üretim dayalı olduğu gösterilebilir nitrik oksit olarak koroner endotel hücreleri . Nitrik oksitin neden olduğu vazodilatasyon, görünüşe göre daha yüksek bir kan akışına ve dolayısıyla dokuya daha iyi bir oksijen beslemesine yol açar. Bununla birlikte, EPO ile miyokard enfarktüsünün tedavisine ilişkin 138 hasta ile yapılan bir ilk çalışmada, sitokin uygulamasından hiçbir fayda gözlemlenmemiştir. Aynısı aneminin eşlik ettiği kalp yetmezliğinin tedavisi için de geçerlidir .

Fare modelinde, EPO'nun yara iyileşme süreçleri üzerinde olumlu bir etkisi olduğu gösterilebilir : Yüksek tek doz sitokin EPO, diğer şeylerin yanı sıra , mikrovasküler kan damarı sisteminin epitelizasyonunu ve farklılaşmasını hızlandırır . Sonuçların insanlara aktarılabilirliği şu anda çok merkezli bir çalışmanın parçası olarak araştırılmaktadır.

Hannover'deki Çocuk Hastanesi auf der Bult'ta yapılan uzun süreli bir çalışmada, EPO'nun aşırı prematüre bebeklerde beyin kanamasına karşı koruma sağlayabileceği gösterildi .

Deneysel Tıp Max Planck Enstitüsü de Göttingen için EPO kullanımı ile ilgili 2020 yılında bir randomize çalışma planlanmış geliştirmek sırasında semptomları COVID-19 .

EPO müstahzarlarının adı ve özellikleri

Süspansiyondaki CHO hücrelerinin mikroskobik görüntüsü

1989'da Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ), rekombinant EPO varyantları için bir INN terminolojisi getirdi. Daha sonra eritropoietin ile aynı etki mekanizmasına sahip tüm maddelere “-poetin” kök kelimesi verilir. "Epoetin", doğal insan eritropoietini ile disülfid köprüleri ve glikosilasyon bölgeleri dahil aynı amino asit dizisine sahip aktif bir bileşendir. Bununla birlikte, tüm rekombinant EPO varyantları , şeker yapılarının bileşiminde ( glikosilasyon modeli ) doğal, endojen molekülden farklıdır . Rekombinant varyantlar arasında da farklılıklar vardır. Varyantları ayırt etmek için “Epoetin” terimine bir Yunan harfi eklenir. Aşağıdaki EPO varyantları şu anda WHO tarafından INN terminolojisine göre listelenmektedir: epoetin alfa (epoetin α), epoetin beta (epoetin β), epoetin gama (epoetin γ), epoetin delta (epoetin δ), epoetin epsilon (epoetin ε) , Epoetin zeta (epoetin ζ), epoetin teta (epoetin θ), epoetin kappa (epoetin κ) ve epoetin omega (epoetin ω).

Epoetin α ve β varyantlarının üretimi için rekombinant ekspresyon aracının her biri , Çin hamsterinin ( Cricetulus griseus ) bir yumurtalık hücre hattının genetik olarak modifiye edilmiş bir alt klonudur , bir CHO hücre hattıdır ( Çin Hamsteri Yumurtalığı ). Genç bir Suriye altın hamsterinin ( Mesocricetus auratus auratus ) böbreğinden elde edilen genetiği değiştirilmiş ve alt klonlanmış bir hücre dizisi, varyant epoetin ω ( BHK hücreleri , bebek hamsteri böbreği ) üretmek için kullanılır .

Epoetin α ile karşılaştırıldığında, epoetin β biraz daha yüksek moleküler ağırlığa, daha geniş bir bazik izoform spektrumuna ve dolayısıyla biraz daha düşük sialilasyon derecesine sahiptir. Bununla birlikte, tetra-sialillenmiş yan zincirlerin oranı, epoetin β'de epoetin α'dakinden iki kat daha fazladır. Desialilasyondan sonra, epoetin β, fare modelinde epoetin α'ya kıyasla yüzde 20 daha yüksek farmakolojik aktivite gösterdi . Epoetin ω, farklı ekspresyon hücre çizgileri nedeniyle, şeker monomerlerinin dizisindeki α ve β varyantlarından ve şeker yan zincirlerindeki (antenler) dalların sayısındaki yapısal olarak farklıdır.

Epoetin y, bir rekombinant murin fibroblast hücre çizgisi, epoetin ε, bir BHK çizgisi tarafından ifade edilir (epoetin ω ile karşılaştırın). Bununla birlikte, epoetin κ varyantı gibi her iki varyantın da görünüşe göre klinik bir önemi yoktur.

Stada/ Hospira'dan Epoetin ζ ( Silapo veya Retacrit ) ve Hexal/ Sandoz'dan Epoetin α ( Epoetin alfa Hexal , Binocrit ), Janssen Cilag'dan Epoetin α müstahzarı Erypo / Eprex'in taklit ürünleridir . Erypo / Eprex ile karşılaştırıldığında , taklit ürünler daha az O-glikan ve daha az istenmeyen sialik asit türevleri N-glikolilnöraminik asit ve O-asetilnöraminik asit içerir.

Doğal veya rekombinant EPO farklı biyolojik aktiviteye sahip izoformların karışımları olduğundan , EPO miktarı gram veya mol yerine Uluslararası Birimler (IU) olarak verilir . Tanım olarak, kemirgen modelindeki bir EPO birimi , 5 mikromol kobalt klorür ile aynı eritropoietik etkiye sahiptir . İlk olarak referans materyal olarak idrardan izole edilen insan EPO'su kullanılmıştır. 1992'de WHO, rekombinant EPO için kendi referans standardını geliştirdi. Tıbbi Ürünlerin Avrupa Kalite Müdürlüğü yine terapötik rekombinant EPO (sözde BRP standart BRP = için ayrı bir referans standardı kurdu biyolojik referans hazırlanması ). Bu, 1: 1 epoetin α ve epoetin β karışımıdır.

Birinci nesil EPO bileşikleri

Rekombinant insülin preparatlarının kullanılmasından önce domuzların pankreasından gelen insülinin aksine (bkz. Organon ), EPO için böyle bir “arkaik” köken yoktu. EPO geninin izolasyonu, klonlanması ve memeli hücrelerinde ekspresyonu ile, biyoteknolojik üretim süreçleri yardımıyla, hormon tedavisi için yeterli miktarlarda üretilmesi mümkün olmuştur.

• Amerikan biyoteknoloji şirketi Amgen , ilk rekombinant EPO preparasyonunu ( Epogen , Epoetin α) 1989'da piyasaya sürdü. Seattle'daki Washington Üniversitesi'nde 1986'dan itibaren faz I ve II klinik çalışmalarında kanser ve böbrek hastalarında rekombinant EPO ile anemi tedavisinin kan transfüzyonu ile yapılan tedavilerden önemli ölçüde daha az yan etkiye sahip olduğu gösterilebilir . Patent durumu, Amgen'in ABD'de 2015 yılına kadar münhasıran EPO müstahzarlarını pazarlamasına izin verdi (başka bir kaynağa göre Amgen patentinin süresi 2011'de sona erdi). Amgen'in Japonya'daki lisans sahibi , ilaç bölümü 2001 yılından beri ESPO ticari adı altında epoetin α varyantını satan Kirin bira grubudur . Ekim 2004'te Kirin , ESPO'nun Asya pazarında dağıtımı konusunda Japon ilaç şirketi Daiichi Sankyo ile olan işbirliğini Mart 2005'te sonlandıracağını duyurdu .
• ABD ilaç firması Johnson & Johnson ticari ismi altında mevcuttur Amgen lisansı altında bir epoetin a geliştirdi Procrit ve Eprex ABD dışında. Almanya ve Avusturya'da müstahzar, Johnson & Johnson'ın bir yan kuruluşu olan Janssen Cilag ( Ortho Biotech ) tarafından Erypo ticari adı altında satılmaktadır . Satışlar için ayrıntılı ticari isimler İtalya'da vardır Epoxitin ve Globuren . İspanya ve Portekiz'de Eprex, Esteve (Laboratorios Pensa) şirketi tarafından Epopen adı altında da piyasada. Polonya, Rusya ve Ukrayna'da hazırlık pazarlanmaktadır tarafından Jelfa İlaç adı altında Epoglobin . Ayrıca Polonya'da, piyasada ilaç distribütörü Genexo üzerinde hazırlık Epox . Bolivya'da, Laboratories Bagó tarafından üretilen Eritrogen adlı bir preparat mevcuttur.
• 1990'da Boehringer Mannheim , NeoRecormon adı altında bir epoetin-β preparasyonu başlattı . 1997 yılında Boehringer Mannheim, Hoffmann-La Roche tarafından satın alındığında, ilaç şirketi Avrupa çapında tanıtım için Avrupa İlaç Ajansı'ndan onay aldı . Japonya'da 2002'den beri Hoffmann-La Roche'un bir parçası olan bir ilaç şirketi olan Chugai , 1990'dan beri Epogin ticari adı altında bir epoetin-β preparasyonu da üretmektedir .

Yeni nesil EPO bileşikleri

İlk EPO preparasyonlarının muazzam başarısı, (rekombinant olarak üretilmiş başka hiçbir büyüme faktöründe olmadığı gibi) EPO molekülünün biyolojik aktivitesini arttırmak, kullanımını kolaylaştırmak ve tolere edilebilirliğini geliştirmek için çok sayıda stratejinin geliştirilmesi anlamına geliyordu. Bir odak noktası, başlangıç ​​molekülünün yapısal modifikasyonlarıydı (anahtar kelimeler: protein mühendisliği , protein tasarımı). Ayrıca, temel tıbbi araştırmalardan elde edilen yeni bulgularla yeni terapi alanları tanımlanabilir. Bu alandaki en son gelişmeler, EPO analoglarını (İngilizce'de "mimetikler" olarak da adlandırılır), organizmada EPO kullanılabilirliğini artırmak için gen terapisi yaklaşımlarını ve örneğin nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için kullanılacak kombinasyon preparasyonlarını içerir.

EPO molekülünün modifikasyonları

• 2001 yılında Amgen, Aranesp (darbepoetin α) ticari adı altında genetiği değiştirilmiş bir eritropoietin üretti . Beş amino asidin değiş tokuş edilmesiyle, bu, terminal sialik asitlerin oranını ve dolayısıyla serum yarı ömrünü yaklaşık üç kat artıran ek şeker yan zincirlerini içerir. Terapötik olarak onaylanan yeni nesil EPO bileşiklerinin ilkidir. İtalya'da Amgens Darbepoetin a için lisansına sahiptir DOMPE Biotec , satan adı altında ürün Nespo . Darbepoetin α, CHO hücrelerinde üretilir. 2004 yılında Amgen, kemoterapinin neden olduğu anemi tedavisinde “AMG114” tanımlamasıyla hiperglikosillenmiş bir Aranesp analoğu üzerinde bir Faz I çalışmasına başladı. Haziran 2006'da, uluslararası bir araştırmacı ekibi, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği'nin (ASCO) 43. Kongresi'nde, serum yarı ömrü 131 saat olan "AMG114" ün göründüğü çok merkezli bir faz III çalışmasının sonuçlarını sundu . Aynı anda kemoterapiden daha uygun olması Tümör formları ( meme kanseri , kolon kanseri , Hodgkin dışı lenfoma ) kullanılacaktır. Bununla birlikte, daha ileri çalışmalar, molekülün EPO reseptörü için çok az afiniteye sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, "AMG114" ile yapılan tüm klinik çalışmalar sonlandırılmıştır.
• Daha uzun bir etki süresi açısından, Hoffmann-La Roche , içinde EPO molekülünün ( NeoRecormon preparasyonundan bilinen epoetin β ) bulunduğu EPO türevi CERA'yı ( Sürekli Eritropoez Reseptör Aktivatörü , dahili Roche tanımlayıcısı: Ro 50-3821 ) geliştirdi. N-terminal alanin (ALA 1) veya lizin kalıntılarından biri (LYS 45 veya LYS 52) ( PEGilasyon olarak adlandırılır ) üzerindeki bir metoksipolietilen glikol polimerine bağlıdır . Polimer bağlantısı nedeniyle, CERA'nın moleküler kütlesi 66 kDa'dır ve bu nedenle doğal EPO'nun neredeyse iki katı büyüklüğündedir. Klinik faz II'deki çalışmalara göre, intravenöz uygulamadan sonra serum yarı ömrü yaklaşık 133 saattir ve bu nedenle darbepoetin α'ya göre beş kattan daha uzundur. Farmakokinetik çalışmalara göre, CERA'nın etkisi, molekülün eritropoietin reseptörüne daha zayıf bağlanmasıyla belirlenir. Bağlandıktan sonra CERA ayrıca EPO reseptöründen daha hızlı salınır. CERA, şu anda Hodgkin olmayan lenfoma tedavisinde klinik bir denemede (faz III) . Nisan 2006'da müstahzarın Mircera ticari adı altında pazarlanması için Avrupa İlaç Ajansı'na bir başvuru yapılmıştır . Temmuz 2007'de, Avrupa Komisyonu tarafından kronik böbrek hastalığında (KBH) anemi tedavisi için onaylanmıştır; diğer endikasyonlarda güvenlik ve etkinlik kanıtlanmamıştır. Baş ve boyun kanseri ve meme kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanserleri olan hastalarda Mircera'nın kullanıldığı iki kontrollü klinik çalışma , mortalitede açıklanamayan bir artış gösterdi. Kasım 2007'de FDA , Amerika Birleşik Devletleri'nde Mircera'yı ayda bir idame dozu ile renal anemi tedavisi için onayladı .
• Gibi diğer şirketlerin Daha kalın Biotechnology (BBT-009) ile, PolyTherics (Epo TheraPEG ile), Prolong Pharmaceuticals (EPEG'nin ile), Neose (NE-180 = ile böcek EPO'nun pegile hücreleri ) Lipoxen polietilen yerine (ErepoXen, polisiyalik asit pegilasyon polimeri olarak glikol) ve Heidelberg merkezli şirket Complex Biosystems (etkin bileşenin kontrollü salınımı için geri dönüşümlü PEGilasyon). Şubat 2008'de Neose, eritropoietik maddelerin kullanımı hakkında devam eden güvenlik tartışmaları ve bunun sonucunda ortaya çıkan pazar beklentilerinin eksikliği nedeniyle NE-180 ürünü için faaliyetlerin durdurulacağını duyurdu. Nisan 2008'de, Lipoxen ile Faz I çalışmanın başarıyla tamamlanması açıkladı ErepoXen Hindistan'da yapılan ve Haziran 2008'de Kanada'da ikinci Faz I çalışmanın başladığını açıkladı. Hazırlıkla ilgili ilk faz II çalışması, 2009'un ikinci çeyreğinde Hindistan'da başlatılacak. Şirket beklediği açılacak ErepoXen 2011 yılında Rusya'da.
• Hangi, ABD firması tarafından CoGenesys hazırlık geliştirilen Albupoetin EPO molekülü molekülü albümin bir insana bağlıdır. PEGilasyonda olduğu gibi, bu modifikasyon, EPO böbrekler yoluyla kan dolaşımından daha yavaş tükendiği için etki süresini uzatır. Şirket bilgilerine göre , albupoetin etkinliğini sayısız in vitro ve in vivo çalışmalarda göstermiştir. Albümini bağlama tekniği, CoGenesis tarafından diğer terapötik ajanlar (örn. somatropin , G-CSF , BNP ve insülin ) için de kullanılır. Ocak 2008'de CoGenesys, İsrailli jenerik ilaç üreticisi Teva tarafından devralındı.
• Florida merkezli DNAPrint Genomics şirketi şu anda , EPO reseptörüne doğal EPO'dan önemli ölçüde daha yüksek bir afiniteye sahip olduğu söylenen bir EPO dimer preparasyonu üzerinde "PT-401" kimliği altında klinik öncesi çalışmalar üzerinde çalışıyor . Şubat 2008'de DNAPrint Genomics, ABD ilaç şirketi Nanobac Pharmaceuticals tarafından devralındı.
• ABD şirketi Syntonix, patentli Transceptor teknolojisine dayalı bir inhalasyon preparatı geliştirmek üzerinde çalışıyor . Bu durumda, EPO molekülü (fonksiyonel birim), bir füzyon proteini (Epo-Fc olarak adlandırılır ) oluşturmak için bir antikorun (taşıma birimi) kristalli fragmanına (Fc) bağlanır . Bu yana , akciğer epiteli vardır bir inhalasyon spreyi olarak uygulanır Fc fragmanı ile etkileşim (FcRn olarak adlandırılır) bu reseptörlerin bir yüksek yoğunluklu, EPO-Fc, hızlı bir şekilde akciğerlerde emilir ve taşınır kan dolaşımına . Füzyon proteininin Fc birimi ayrıca serum yarı ömrünün "çıplak" EPO molekülünden önemli ölçüde daha uzun olmasını sağlar. Bir yandan bu, artan moleküler boyuttan kaynaklanmaktadır (bkz. Hoffmann-La Roche'dan CERA), bu da onun böbrekler yoluyla atılmasını engeller. Öte yandan, Epo-Fc, endositozdan sonra eritroblastlar tarafından endozomal geri dönüşüm yolu ile kan dolaşımına geri salınır ve böylece tekrar kullanılabilir hale gelir. Epo-Fc klinik deneme aşamasındadır (klinik aşama I). 1 Şubat 2007'de Syntonix , biyoteknoloji grubu Biogen Idec'in bir yan kuruluşu oldu . Syntonix'in bu alandaki rakibi , aynı zamanda bir Epo-Fc (ImmunoFusion Protein olarak adlandırılır, tanımlayıcı: BBT-021) geliştiren Bolder Biotechnology'dir .
  
• ABD biyoteknoloji şirketi Warren Pharmaceuticals , Danimarkalı ilaç şirketi H. Lundbeck A/S ile birlikte, nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde yardımcı olması beklenen bir EPO türevi geliştirdi . CEPO preparasyonunda ( karbamillenmiş EPO'nun kısaltması ), EPO molekülünün tüm lizin monomerlerine bir karbamil kalıntısı bağlandı, bu da spesifik nöronal reseptörler için afinitesini arttırdı. Doğal EPO molekülünün aksine, CEPO'nun eritropoietik özelliği yoktur . Tersine, preparasyonun etkisi, miyokardiyal ve nöronal dokunun ölümünü önleyen anti-apoptotik etkilere dayanmaktadır . İskemik felç ve ensefalit tedavisinde ilk başarılar fare ve sıçan modellerinde elde edildi . Aynısı sıçan modelinde miyokard enfarktüsünün tedavisi için de geçerlidir . Ekim 2007'de CEPO, klinik faz I'de ilk kez kullanıldı.
• İsrailli ilaç şirketi Modigene (Haziran 2009'dan beri PROLOR Biotech olarak yeniden adlandırılmıştır ), EPO molekülünün insan koryonik gonadotropinin karboksi-terminal peptidine bağlandığı bir EPO preparasyonu (MOD-7023) geliştirmiştir . MOD-7023, standart preparasyonlara kıyasla daha uzun bir serum yarı ömrü ve daha yüksek bir farmakolojik aktivite gösterdi. Şirket ayrıca bu tekniği diğer terapötik hormonların ( somatotropin , interferon-β ) yapısal modifikasyonu için de uygulamaktadır .

"Doğal" EPO varyantları

• Bir ortak girişim şirketlerde Sanofi-Aventis ve ABD şirketi Transkaryotic Tedaviler (İngiliz farmasötik madde üreticisi tarafından 2005 yılından bu yana Shire İlaç elde edilen) bir viral transfeksiyonu yoluyla gen aktivasyonu ile bir pazarlanan promoteri ( CMV) ile dönüştürülmüş insan hücre çizgisinin (HT-1080 , bir asetabular fibrosarkomdan izole edilmiştir ) DynEpo (Epoetin δ) markası altında EPO varyantı üretmiştir . Shire, başarılı Faz III çalışmalarının sonuçlarını ilk olarak Eylül 2006'da yayınladı. 15 Mart 2007'de DynEpo Almanya pazarında piyasaya sürüldü. Bunu 2007'de diğer Avrupa ülkeleri izledi. 31 Temmuz 2008'de Shire, DynEpo'nun üretimini 2008'in sonuna kadar durduracağını açıkladı .
• Fransız biyoteknoloji şirketi GenOdyssee , in vitro deneylerde doğal EPO'dan %30-50 daha yüksek bir aktiviteye sahip olan ve SNP olarak adlandırılan bir doğal EPO varyantı keşfetti . "GO-EPO" olarak bilinen varyant , molekülün reseptöre olan afinitesini önemli ölçüde artıran üçüncül yapıdaki tekil bir amino asidin değiştirilmesiyle EPO reseptör bağlanma bölgesi yakınında konfigürasyonda bir değişiklik gösterir .
• ABD şirketi GlycoFi , Pichia cinsinin mayalarında, özellikle Pichia pastoris'te insanlaştırılmış bir EPO üretmeyi başardı . Maya hücrelerine genetik nakavt elementleri ve insana özgü gen dizilerini dahil ederek, translasyon sonrası modifikasyon sırasında mayaya özgü glikosilasyonu önlemek ve karşılığında insana özgü glikosilasyon adımlarını uygulamak mümkün olmuştur. Mayıs 2006'da GlycoFi, ABD ilaç şirketi MSD Sharp & Dohme tarafından devralındı . İnsanlaştırılmış EPO'nun (tanımlayıcı: MK2578) pegile formunun kullanımı, faz II klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Ancak, geliştirme 2010 yılında durduruldu.
• On yıldan fazla bir süredir transgenik hayvanların (sığır, domuz, keçi, koyun) yardımıyla EPO üretme çabaları olmuştur . Nagoya Üniversitesi'nden Japon araştırmacılar , ilk kez transgenik tavukların yardımıyla insan EPO'su üretmeyi başardılar. Hormon, hayvanların yumurtalarından izole edilir. Bu şekilde in vitro olarak elde edilen EPO'nun biyolojik aktivitesi, CHO hücrelerinden elde edilen sıradan rekombinant EPO'larınki ile karşılaştırılabilir. Bununla birlikte, glikosilasyon tamamlanmamıştır - terminal sialik asitler genellikle eksiktir.

EPO mimetikleri

Sentetik eritropoez proteininin (SEP) yan zinciri olarak tetra antenli, negatif yüklü levulinil polimeri

• In San Francisco biyolojik kökenli ilaç şirketi tabanlı Gryphon Therapeutics (eski Gryphon Bilimler ), ilk S ynthetische E rythropoese- P rotein ( Eylül geliştirilen). SEP, doğal EPO molekülüne yüksek bir dizi benzerliğine sahip 166 amino asit monomerli bir polipeptit omurgasından oluşan tamamen sentetik bir makromoleküldür. Bu polipeptit, iki doğal olmayan lizin monomeri (Lys 24 (Nε-levulinil) ve Lys 126 (Nε-levulinil)) içerir, bu monomer aracılığıyla, tanımlanmış bir uzunlukta negatif yüklü bir polimere kimyasal olarak bağlanır. SEP'in in vitro aktivitesi, EPO'nunkiyle karşılaştırılabilir. Buna karşılık, serum yarı ömrü yaklaşık 2,5 kat daha uzundur. Hoffmann-La Roche , proteini klasik EPO terapi alanlarında kullanma lisansını 2002 gibi erken bir tarihte aldı .
• ABD şirketi Affymax , Hematide ™ ( INN Peginesatide, yeni ticari isim: Omontys ™) adı altında bir EPO-benzeri preparat geliştirmiştir. Aktif bileşen, etki modu doğal EPO'nunkine karşılık gelen, ancak amino asit dizisi doğal EPO molekülüne hiçbir homoloji göstermeyen bir disülfid köprüsüne sahip kısa zincirli, siklik bir polipeptittir . Böbrekler yoluyla hızlı atılımı önlemek ve yapıyı stabilize etmek için peptit ayrıca PEGillenir . Mart 2012'de Omontys ™ renal anemi tedavisi için ABD onayı aldı . Şubat 2013'te üretici, bazı hastalarda ölümcül olan anafilaktik reaksiyon nedeniyle ürünün geri çağrıldığını duyurdu .
• Kanadalı ProMetic Biosciences şirketi , faz I klinik çalışmalarında eritrosit ve granülosit oluşumu üzerinde uyarıcı ve anti-apoptotik etkiler gösteren düşük moleküler bir EPO analoğu olan “PBI-1402”yi geliştirmiştir . Madde şu anda kemoterapötik ajanların neden olduğu anemisi olan hastalarda faz II klinik çalışmalarında araştırılmaktadır. Bu çalışmaların ilk sonuçları, Haziran 2008'de Kopenhag'daki Avrupa Hematoloji Derneği'nin 13. Kongresinde yayınlandı.
• Aachen yakınlarındaki Baesweiler'den Alman biyofarmasötik şirketi AplaGen Biopharmaceuticals , fonksiyonel peptidin polisakkarit bazlı bir makromoleküle bağlı olduğu bir EPO taklitçisi HemoMer ™ geliştirdi . PEGylatlarda olduğu gibi, moleküllerin boyutunun arttırılmasının böbrekler yoluyla atılımı geciktirmesi amaçlanır. Üstünlük ilkesi olarak adlandırılan ilke, aynı zamanda, PEGilasyonun aksine, bir yandan etkinliğin artmasını ve diğer yandan aktif bileşen taşıyıcının vücutta parçalanmasını da sağlar. Preparat şu anda klinik öncesi çalışmalardadır ve şimdiye kadar intravenöz ve parenteral olarak kullanılabilir . Şirket ayrıca diğer sitokin mimetikleri ve alternatif dozaj formları üzerinde çalışıyor. 2010 yılında şirket iflas başvurusunda bulunmak zorunda kaldı.
• Abbott Laboratories şirketi , progenitör hücrelerin EPO reseptörünün eritrositlere olgunlaşmasına ve dolayısıyla hematokritte bir artışa bağlanarak bir fare modelinde klinik öncesi çalışmalarda neden olan terapötik bir hümanize antikorlar (ABT007) geliştirmiştir. Antikorun özel bağlanma özelliklerinden dolayı uygulama, standart EPO preparasyonlarına göre daha az sıklıkta yapılır.
• EPO'nun ilişkili reseptörüne (EpoR) bağlanması, EPO yerine reseptöre bağlanan belirli maddeler tarafından önlenebilir (bakınız rekabetçi inhibisyon ). ABD ilaç şirketi Merck , rekabetçi bir tarama işlemi kullanarak böyle bir maddeyi (N-3-[2-(4-bifenil)-6-kloro-5-metil]indolil-asetil-L-lisin metil ester) tanımlamıştır. Bir oktamer molekülü olarak hücre kültürü modeli (sekiz ayrı molekülün merkezi bir "çekirdek molekül" yoluyla yıldız şeklinde bağlantısı, tanım: "Bileşik 5"), EPO'ya özdeş bir reseptör tepkisine neden olur (homodimerizasyon ve müteakip sinyal iletim basamakları). "Bileşik 5" tamamen sentetiktir ve etkisi bir amino asit omurgası olmadan doğrudan EPO reseptörü aracılığıyla aracılık edilen bugüne kadarki tek ESA'dır . Bu, z'nin aksine olacaktır. Örneğin, EPO standart preparasyonlarına ek olarak peroral uygulama da düşünülebilir (ayrıca dozaj formları bölümüne bakınız ). "Bileşik 5"in klinik öncesi veya klinik kullanımıyla ilgili daha ileri çalışmalar henüz yayınlanmamıştır.
• ABD biyoteknoloji şirketi Centocor , eritropoietin ile herhangi bir yapısal benzerliği olmayan "CTNO 528" tanımlayıcısına sahip bir EPO-mimetik antikor füzyon proteini geliştirdi. Sıçan modelinde "CTNO 528" eritrosit aplazisinin tedavisinde başarılı olmuştur . İnsanlar üzerinde yaptığım ilk aşamada, preparat, retikülosit sayısını ve hemoglobin konsantrasyonunu doza bağlı bir şekilde artırmayı başardı .
• ABD ilaç şirketi Ligand Pharmaceuticals, peptit olmayan, oral yoldan verilen bir EPO mimetiğinin geliştirilmesi üzerinde çalışıyor.

Gen tedavisi

• İngiliz şirketi Oxford BioMedica, klinik öncesi aşamada hazırlığı Repoxygen ile bir gen tedavisi yaklaşımı izliyor . İlaç kas içinden verilir ve EPO geninin kas hücrelerine aktarıldığı adenoviral gen servislerini içerir . EPO geninin ekspresyonu, oksijene duyarlı bir transkripsiyon faktörü tarafından kontrol edilir. Bu şekilde EPO, yalnızca kandaki oksijen satürasyonu kritik bir değerin altına düştüğünde transfekte edilen kas hücrelerinde oluşur. Ocak 2006'da atletizm antrenörü Thomas Springstein'a gen dopingi şüphesiyle açılan davanın bir parçası olarak , şirket kurucusu Alan Kingsman, Oxford BioMedica'nın bir sonraki duyuruya kadar aktif madde üretimini durdurduğunu duyurdu .
• ABD ilaç şirketi Medgenics, sözde bir "biyopompa"nın geliştirilmesi üzerinde çalışıyor. Hastadan lokal anestezi altında minimal invaziv bir biyopsi ile "mikroorgan" olarak adlandırılan deri altı dokusu alınır. Bu şekilde elde edilen mikroorganizma daha sonra adenoviral vektörler kullanılarak EPO geni ile transfekte edilir. Bu şekilde genetiği değiştirilmiş hücreler daha sonra istenen proteini (eritropoietin) üretir. Fazla adenovirüsleri uzaklaştırmak ve fonksiyonel testler için birkaç ara adımdan sonra, mikroorganizma hastaya geri nakledilir ( otolog transplantasyon olarak adlandırılır ). Medgenics tarafından sağlanan bilgilere göre, bu biyopompanın işlevi 6 aylık bir süre boyunca korunacak. Mart 2009'da Medgenics, EPODURE tedavisine ilişkin bir faz I / II çalışmasının başarılı sonuçlarını bildirdi. Buna göre, bir hasta, herhangi bir harici EPO kaynağı olmadan 11 aydır üç EPODURE nakli ile yaşıyordu.
• Yüksek doz EPO preparatları ile tedaviye rağmen eritropoezi yanıt vermeyen diyaliz hastalarının %5 ila %10'unda (EPO aşırı duyarlılığı olarak adlandırılır), bunun nedeni protein SHP-1'in artan ekspresyonudur. SHP-1, EPO'nun reseptörüne bağlanmasından sonra Janus kinaz 2 enziminin defosforilasyonu yoluyla BFU-E tipi hematopoietik öncü hücrelerde JAK-STAT sinyal iletim kaskadı oluşmasını engelleyen bir protein fosfatazdır . eritrositler (bkz. bölüm Biyolojik fonksiyon ). Bir Japon araştırma grubu, daha önce EPO'ya aşırı duyarlı diyaliz hastalarından izole edilmiş olan BFU-E tipi öncü hücrelere antisens RNA'nın eklenmesinin, ilişkili hücrelere tamamlayıcı bağlanma yoluyla SHP-1'in protein biyosentezini önlediğini gösterebildi. mRNA . Bu şekilde muamele edilen progenitör hücreler, EPO tarafından kontrol edilen olgunlaşma sürecini sürdürür. Bununla birlikte, yazarlar, böyle bir gen terapötik yaklaşımı yerine, SHP-1'in aktivitesini inhibe eden maddelerin tanımlanmasını önermektedir. Bu maddeler muhtemelen , fizyolojik konsantrasyonda SHP-1 üzerindeki inhibe edici etkisi daha önce tarif edilmiş olan 4-hidroksinonenal içerebilir.

EPO sentez indükleyicileri

• ABD şirketi FibroGen, "FG-2216" adlı bir ilacın geliştirilmesi üzerinde çalışıyor. Bu madde , "hipoksi ile indüklenen faktör" denilen şeyin parçalanmasından sorumlu olan enzim prolil hidroksilazın işlevini engeller (kısaca HIF, biyosentez bölümüne bakınız ). Bu şekilde elde edilen HIF stabilizasyonunun bir sonucu olarak, EPO geni aşırı eksprese edilir. Yine FibroGen tarafından geliştirilen ve ACD sendromunun ( Kronik Hastalık Anemisi ) tedavisinde kullanılması amaçlanan "FG-4592" müstahzarının da buna uygun bir etki şekli vardır . Ek olarak, her iki madde de eritropoez için önemli olan diğer genlerin (EPO reseptörü, transferrin , transferrin reseptörü , ferroportin ) ekspresyonunu teşvik ediyor gibi görünmektedir . Nisan 2006'da Japon ilaç şirketi Astellas , her iki ürünü de Amerika Birleşik Devletleri dışında satma haklarını satın aldı.
• ABD şirketi Akebia Therapeutics'ten "AKB-6548" hazırlığı aynı zamanda bir prolil hidroksilaz inhibitörüdür. Eylül 2009'da Akebia, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ve diyaliz öncesi hastalarda oral uygulama ile ilgili bir Faz I çalışmasını duyurdu.
• Güney Koreli ilaç şirketi CrystalGenomics de HIF proteininin etkisini stabilize eden terapötiklerin geliştirilmesi konusunda Amerikalı meslektaşlarıyla rekabet halinde çalışıyor. Palkon Inc , bir ortak girişim arasındaki CrystalGenomics ve risk sermayesi şirketi ProQuest Yatırım Haziran 2009 HIF stabilizasyon hazırlıkları klinik öncesi çalışmalarda başlangıcı ilan,.
• İlaç üreticisi Kowa Pharmaceutical'ın katılımıyla Japonya'da "K-11706" adlı bir hazırlık çalışması yürütülüyor. Preparatın etkisi, EPO promotörüne bağlanarak eritropoietinin ekspresyonunu önleyen transkripsiyon faktörü GATA2'nin inhibisyonuna dayanır. K-11706'nın, interlökin 1-P ve TNF-a gibi inflamatuar sitokinlerin GATA2'nin DNA bağlanmasını desteklediği ACD sendromunun (yukarıya bakın) tedavisi için terapötik olarak kullanılması amaçlanmıştır . Oral uygulamadan sonra fare modelinde ilk başarılar elde edildi.

Kimerik EPO Proteinleri ve Kombinasyon Tedavileri

• 1999'da İtalyan ilaç firması Menarini , CHO hücrelerinde EPO ve "granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörden" (kısaca GM-CSF) oluşan bir füzyon proteini üretiminin patentini aldı (ABD patenti 5,916,773). "MEN 11303" adlı füzyon proteini, in vitro çalışmalarda , bireysel faktörlerin eşmolar dozlarına kıyasla eritroid progenitör hücrelerin genişlemesinde önemli bir gelişme sağladı . İnsan kök hücrelerinin ex vivo çoğaltılmasında preparasyonun olasılığı şu anda araştırılmaktadır.
• Kanadalı Stem Cell Therapeutics şirketi NTx-265 ile bir hayvan modelinde hCG ( insan koryonik gonadotropin ) ve EPO'nun kombinatoryal uygulamasının felç tedavisinde başarılı olduğu bir tedavi yöntemi geliştirdi . Şubat 2008'de hastalarda başarılı bir faz II çalışması rapor edilmiştir.
• Lozan Üniversite Hastanesi'ndeki (CHUV) bilim adamları, bir fare modelinde Gas6 proteininin kırmızı kan hücrelerinin oluşumu üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu keşfettiler . EPO verilen sağlıklı farelerde, eritrositlerin ( eritroblastlar olarak adlandırılan ) belirli progenitör hücreleri, adı geçen proteini üretti. Gas6, sırayla, yeni kırmızı kan hücrelerinin oluşumu açısından farelerde EPO'ya iyileştirilmiş bir yanıt oranı ile sonuçlandı. Tek başına EPO'ya yanıt vermeyen akut ve kronik anemik farelerde, Gas6 ilavesi hematokriti arttırdı. Hayvan deneylerindeki bu sonuçlara dayanarak, yazarlar gelecekte tek başına veya EPO ile birlikte Gas6'nın şimdiye kadar tek başına EPO uygulamasının başarısız olduğu hastalarda anemi tedavilerinde kullanılabileceğini varsaymaktadır.

Taklit ürünler (biyojenerikler, biyobenzerler, devam eden biyolojikler)

1980'lerden bu yana tıpta biyofarmasötiklerin geliştirilmesi ve kullanılması, metabolik bozuklukların yanı sıra kanser ve otoimmün hastalıklar gibi ciddi hastalıkların tedavisinde önemli ilerlemelere yol açmıştır. Bununla birlikte, biyofarmasötikler çok pahalıdır ve sağlık sistemine önemli yükler getirebilen geleneksel bir ilaca göre 25 kat daha pahalıya mal olabilir. 2004 yılından bu yana bazı biyofarmasötiklerin (EPO dahil) patentlerinin süresinin dolması ve genel olarak benzer biyolojik ürünler için Avrupa İlaç Ajansı tarafından yayınlanan kılavuzlar ve özellikle rekombinant eritropoietin içeren benzer biyolojik tıbbi ürünlere ilişkin kılavuzların Türkiye'ye girmesine izin verilen jenerik ilaç üreticilerine yönelik kılavuzlar . EPO ve diğer biyofarmasötiklerle iş yapmak ( EPO müstahzarları için Pazar verileri bölümüne bakın ). Bununla birlikte, teknik bilgiye yönelik yüksek talepler ve yüksek geliştirme maliyetleri nedeniyle, bunu yalnızca birkaç jenerik üretici yapabilir. Avrupa Birliği dışındaki bazı ülkelerde ve Asya, Afrika ve Güney Amerika'da EPO jenerikleri ( biyobenzerler ) erken bir aşamada mevcuttu. Çoğu durumda, Avrupa Birliği dışındaki ürünler için EPO intihalinden bahsetmek daha mantıklı olacaktır , çünkü ilgili EPO müstahzarları uzun yıllardır dolaşımda olduğundan ve bunların üretimi ve dağıtımında patentler ve lisanslar dikkate alınmadığından. ABD'de, Amgen şu anda patent durumu nedeniyle münhasır dağıtım haklarına sahiptir. Avrupa İlaç Ajansı tarafından yayınlanan taklit ilaçların tanıtımı için katı ve standart onay yönergeleri 2003 yılında FDA tarafından duyurulmuş, ancak henüz uygulanmamıştır. ABD ve Başkan hükümetin değişmesinin ardından Barack Obama'nın beyan hedefi büyük ölçüde azaltarak ilaç masrafları, jenerik ilaçların tanıtımı için ilk adım sunuldu ABD Kongresi tarafından Mart 2009'da sözde Biyobenzer Yasası . FDA oturumları Kasım 2010'da yapıldı. İlk EPO biyobenzerleri AB içinde Ağustos 2007'de onaylandı.

Şimdiye kadar, oldukça karmaşık proteinlerin taklit ürünleri için tek tip bir terim oluşturulmamıştır. Bununla birlikte, biyobenzer terimi en yaygın olarak bilimsel literatürde kullanılmaktadır . İsim, biyobenzer ile referans ürünü (benzer = İngilizce "benzer" için) arasındaki yüksek benzerliğe atıfta bulunur ve genellikle orijinal veya orijinal preparasyon olarak adlandırılır . Orijinal preparasyon ve biyobenzerin yüzde yüz aynı olamaması, üretim sürecinin özel doğasından kaynaklanmaktadır. Aktif bileşen biyoteknolojik olarak üretildiğinden, replika üretim sürecinin özelliklerine büyük ölçüde bağlıdır. Bu, diğer şeylerin yanı sıra, hücre hattının seçimini, üretim tesisinin seçimini, besin maddesinin bileşimini ve üretim sırasındaki sıcaklık ve basınç koşullarını içerir. Bir aktif bileşen grubunun tüm biyofarmasötikleri biraz farklıdır. Bu sadece biyobenzerler ve referans ürünleri için değil, aynı zamanda birbirleriyle orijinal ürünler için de geçerlidir. Canlı hücrelerden elde edildikleri için, örneğin tek bir üreticinin serileri arasında veya aynı aktif bileşenin üreticileri arasında her zaman küçük farklılıklar vardır.

Avrupa'da, biyobenzer ve referans ürünü arasında mümkün olan en büyük benzerliği garanti etmek için üretim süreci yakından izlenir. Orijinal müstahzarlar için geçerli olan aynı katı kalite yönergelerine tabidir. Bir biyobenzer Avrupa pazarına girmeden önce biyobenzer üreticilerinin kapsamlı bir çalışma programı yürütmesi gerekiyor. Biyobenzer çalışmaların türü ve yürütülmesi, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından belirlenir ve sonuçlar onay sürecinin bir parçası olarak kontrol edilir. Onay, tedavi amaçlı kullanım için bir ön koşuldur. "Biyojenerik" (çoğul: "biyojenerik") terimi ara sıra kullanılır ve bu düzenleyici ilaç sınıfının yetersiz bir karakterizasyonudur (Amerikan terimi: "takip eden biyolojikler").

Asya

• 2000 yılından bu yana çok sayıda Hintli ilaç firması kendi müstahzarları ile iç pazara girmektedir. Bu şirketleri kapsayan Emcure hazırlıkları Vintor ve Epofer ile Wockhardt Wepox ile Zydus Biogen Zyrop ile, Ranbaxy hazırlık Ceriton ile Shantha Biotechnics Shanpoietin ile İntaş İlaç hazırlıkları Epofit ve Erykine ile Claris Lifesciences Epotin ile Zuventus Eporise ile. Şirkete göre, Bangalore merkezli biyoteknoloji şirketi Biocon tarafından rekombinant proteinlerin (EPO dahil) üretimi için en büyük üretim tesisi Nisan 2006'da devreye alındı. Biocon şimdi EPO hazırlığı ERYPRO'yu satıyor . Haziran 2009'da Biocon, ABD'deki satışlar için ABD ilaç şirketi Mylan ile stratejik bir ortaklığa girdi . İngiliz şirketi GeneMedix'in Hintli şirket Reliance Industries tarafından devralınmasıyla ortaya çıkan ilaç üreticisi Reliance Life Sciences , 2008'den beri EPO hazırlığı ReliPoietin'i satıyor .
• Vancouver merkezli Kanadalı ilaç şirketi Dragon Biotech , 2004 yılından beri Nanjing'deki (Çin) bir tesiste jenerik bir EPO üretmekte ve bunu Çin, Hindistan, Mısır, Brezilya, Peru, Ekvador, Trinidad ve Tobago'nun yanı sıra Dominik'te satmaktadır. Cumhuriyeti ve Kosova. Şirket ayrıca Avrupa pazarı için yeni bir EPO ürününün geliştirildiğini de duyurdu.
• Dragon Biotech'in yanı sıra diğer firmalar da Çin pazarında EPO hazırlıkları ile temsil edilmektedir. Bunlar arasında Hong Kong merkezli şirketler Refinex Medical ve Medichem'in yanı sıra SciProgen (hazırlık: SEPO ), Beijing Four Rings Biopharmaceuticals , Shandong Kexing Bioproducts (hazırlık: EPOSINO ), Kelun Biopharmaceuticals , Chengdu Diao , Shanghai Ke-hua , Shangdong Ahua yer alıyor. , Shenzhen Xinpeng , Shanghai Sanwei ve 3SBio Shenyang Sunshine Pharmaceuticals (kısa: SSP ). Münih'ten PlasmaSelect şirketi , Çin'de yaklaşık %40 pazar payına sahip olan SSP tarafından dağıtılan EPO hazırlığı EPIAO'yu Avrupa'da pazarlamayı planlıyor . Çin'in en büyük antibiyotik üreticisi olan Shijiazhuang merkezli ilaç şirketi North China Pharmaceutical Group Corporation (NCPC), GeneTech Biotechnology ortak girişimi tarafından GerEpo ticari adı altında üretilen bir EPO bileşiği pazarlamaktadır .
• Vietnam'da, Ho Chi Minh Şehri merkezli Nanogenpharma şirketi, Bioetin adı altında bir EPO-α preparasyonu üretmektedir .
• Biyofarmasötik şirketi CJ Corp'tan EPO hazırlığı Epokine (EPO α), Güney Kore'de piyasada. Epokine , yerel distribütörler aracılığıyla diğer Asya ülkelerinde ( örneğin Pakistan ve Filipinler) ve Güney Amerika'da ( örneğin Şili) de mevcuttur. Hazırlık Eporon , CJ Corps'un yerli rakibi Dong-A Pharmaceutical tarafından pazarlanmaktadır . Güney Amerika ve Pasifik bölgesinde Eporon, Kolombiyalı Chalver Laboratorios şirketi aracılığıyla Eritina adı altında piyasada. Üçüncü bir şirkettir LG Lifescience ile Espogen ayrıca edilir, Hindistan'da pazarlanan yan kuruluşu tarafından LG Lifescience Hindistan . LG Lifescience ve İsviçreli biyojenerik geliştirici Biopartners arasında 2000 yılından bu yana Espogen ve diğer biyofarmasötiklerin Avrupa Birliği'ne planlı tanıtımı için bir işbirliği anlaşması mevcuttur .
• İran Pasteur Enstitüsü başkanına göre, 5 Şubat 2007'de, Güneybatı Asya'daki rekombinant proteinler (eritropoietin dahil) için en büyük üretim tesisi olan Abdolhossein Rouholamini Najafabadi, İran Cumhurbaşkanı Mahmud Ahmedineschad'ın huzurunda açıldı. Bu tesiste, İran ilaç şirketi Pooyesh Darou Pharmaceuticals, diğer şeylerin yanı sıra EPO hazırlığı PDpoetin'i üretiyor .
• İranlı biyoteknoloji şirketi Cinnagen , ilaç üreticisi Zahravi Pharmaceuticals ile işbirliği içinde EPO hazırlığı Erytrex (epoetin β) üretiyor .
• Endonezya'da ilaç firmaları Novell Pharmaceutical Laboratories ve Kalbe Farma sırasıyla Epotrex ve Hemapo ürünleri ile temsil edilmektedir .
• Filipinler'deki en büyük ilaç şirketi olan United Laboratories Inc. , yan kuruluşu Biomedis Inc. aracılığıyla Renogen preparatını satmaktadır .

ABD, Orta ve Güney Amerika

• Brezilya'da ilaç şirketi Cristália , yarı kamu araştırma enstitüsü Instituto Butantan ile işbirliği içinde reçetesiz satılan jenerik bir EPO geliştirdi . İlaç şirketi Blausiegel de Brezilya'da Eritromax ve AlfaEpoetina müstahzarları ile temsil edilmektedir .
• Arjantin'de ( Hemax preparatına ek olarak , yukarıya bakınız) Epoyet ve Hypercrit preparatları , ilaç şirketi Bio Sidus tarafından üretilmektedir .
• Küba'da, devlete ait Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología'nın önderliğinde, CHO hücrelerinde jenerik bir α varyantı geliştirildi ve bu, Heberitro ticari adı altında Havana'da bulunan ilaç şirketi Heber Biotec tarafından iç pazar için satıldı . Heber Biotec'in yerel ortak tedarikçisi, EPOCIM ürünüyle birlikte CIMAB SA'dır .
• ABD biyofarmasötik hizmet şirketi Protein Sciences , böcek hücrelerinde biyobenzer bir EPO üretimi için bir süreç geliştirdi ve bu süreci lisans veren olarak sunuyor. Üretilen EPO'nun böcek içinde hücreler olan transfekte edilmiş olan bakulovirüslerin şirket bilgileri, uygun biyolojik aktiviteye sahip olan karşılık için standart EPO iki kez yaklaşık hazırlanması ( Epogen ).
• Hamburg merkezli bir şirket olan AXXO GmbH , kısa süre önce Axxo Mexico adı altında bir yan kuruluş olarak adını değiştiren ve diğer şeylerin yanı sıra Latin Amerika pazarı için bir rekombinant EPO üreten Meksika şirketi Nedder Farmaceuticos'u satın aldı . Yerli rakipler ilaç şirketleri olan Probiomed ile BIOYETIN ™, Pisa ile EXETIN-A ve Laboratorios Cryopharma ile EPOMAX .

Afrika ve Orta Doğu

• Repotin (EPO α) ticari adı altında bir EPO müstahzarı, 1997'den beri Johannesburg'dan Bioclones şirketi tarafından Güney Afrika'da üretilmektedir.
• Mısır'da en az dört şirket iç pazar için EPO müstahzarları üretmektedir: EIPICO ile Epoform , Amoun Pharmaceuticals ile Erypoietin , Sedico ile Epoetinv ve T3A Pharma ile Pronivel . Arjantin'de Pronivel , ilaç şirketi Laboratorio Elea tarafından pazarlanmaktadır .
• InSight Biopharmaceuticals, İsrail'de toplu olarak jenerik EPO'nun tek üreticisidir . Prospec TechnoGene şirketi ayrıca CHO hücrelerinde EPO'nun α ve β varyantlarını da üretir, ancak yalnızca laboratuvar amaçlıdır.
• Ra's al- Khaimah Emirliği merkezli ilaç şirketi Julphar (Gulf Pharmaceuticals Industries) , Epotin ticari adı altında bir EPO-α varyantı üretmektedir .

Avrupa

• Haziran 2005'te, Hırvat ilaç şirketi Pliva , sorumlu yerel düzenleyici otoriteden Hırvatistan'da bir EPO jenerik ( Epoetal ) pazarlamak için izin aldı . Avustralya şirketi Mayne Pharma ile işbirliği içinde pan-Avrupa pazarına yönelik dağıtım haklarının genişletilmesi arandı, ancak 22 Şubat 2006 tarihli bir basın açıklamasına göre üretim durduruldu. Bu kararın nedeni , Pliva'nın Zagreb'deki üretim tesisindeki iyi üretim uygulamaları yönergelerinin FDA tarafından Ocak/Şubat 2006'da yapılan bir inceleme sırasında keşfedilen büyük çaplı ihlalleri olabilir . İzlandalı jenerik ilaç üreticisi Actavis'in devralmasının başarısız olmasının ardından, ABD ilaç şirketi Barr Pharmaceuticals, Haziran 2006'dan beri Pliva'yı satın almaya çalışıyor. 18 Temmuz 2008'de tamamlanan devralma süreci sonucunda Barr Pharmaceuticals ve dolayısıyla Pliva da İsrailli ilaç firması Teva Pharmaceutical Industries'e aittir .
• Ukrayna'da Biopharma şirketi , iç ve Rusya pazarları için Epocrin (Епокрин) ürün adı altında bir EPO müstahzarı üretmektedir . Rusya'daki Epocrin varyantının (Эпокрин) üreticisi ilaç şirketi Sotex'tir .
• İngiltere'de, jenerik ilaç üreticisi GeneMedix , Mayıs 2005'te Epostim ürün adıyla bir EPO preparatının piyasaya sürüldüğünü duyurdu . Bu arada, hedef tarih 2007 yılının üçüncü çeyreğine ertelendi. 31 Mart 2008'de GeneMedix , İrlanda Tullamore'daki üretim tesisinde Epostim için üretim lisansı ve Avrupa Birliği'nde klinik çalışmalar yürütmek için onay aldığını duyurdu . Bu arada, GeneMedix, Hintli şirket Reliance Industries tarafından devralındı .
• Kurulu yönetim Stada Arzneimittel 30 Mart EPO eşdeğer ürünün ve satışı Avrupa İlaç Ajansı onay belgelerinin sunulması, 2006 yılının ikinci çeyreğinde planlanmış olduğu 2006 ve pazarda bir basın açıklamasında belirtilen lansmanın 2006'nın sonunda veya 2007'nin başında gerçekleşmesi bekleniyor. 30 Haziran 2006'da STADA, şirketin aynı gün eritropoietin zeta üretimi için Avrupa İlaç Ajansı'na onay belgelerini sunduğunu duyurdu . Klinik çalışma için biyobenzer üretimi için işbirliği ortağı Bielefeld merkezli biyoteknoloji şirketi Bibitec'tir . Kasım 2006'da ABD şirketi Hospira , Avrupa Topluluğunda ve Kanada / ABD'de pazarlama için eritropoietin zeta dağıtım haklarını satın aldı . 18 Ekim 2007'de STADA ve Hospira, Silapo ve Retacrit ürünlerinin piyasaya sürülmesi için Avrupa İlaç Ajansı Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi'nden (CHMP) olumlu bir karar aldı . STADA, 19 Aralık 2007'de 2008'in ilk çeyreği için her iki preparatın da piyasaya sürülmesi için nihai onay bildirimini aldı. 2015'ten bu yana ABD ilaç grubu Pfizer'in bir parçası olan Hospira , Mayıs'ta ABD için FDA onayını alan ilk şirket oldu. 15, 2018 Pazar.
• İngiliz jenerik ilaç üreticisi Therapeutic Proteins , 12 Mayıs 2006'da yaptığı bir basın açıklamasında, TheraPoietin ticari adı altında bir EPO jeneriğinin üretimi ve satışı ve diğer iki biyobenzer için onay belgelerini Avrupa İlaç Ajansı'na sunacağını duyurdu . Her üç biyobenzer de İngiliz sözleşmeli üretici Angel Biotechnology ile işbirliği içinde üretilecek .
• 2007 yılında, jenerik üretici HEXAL , Epoetin alfa Hexal ticari adı altında bir epoetin biyobenzeri için AB Komisyonu'ndan onay alan ilk şirket oldu . Hazırlık ayrıca Binocrit ( Sandoz ) ve Abseamed ( Medice ) markaları altında onaylandı. Her üç hazırlık da Laupheim'daki Rentschler Biotechnologie şirketi tarafından sözleşmeli olarak yapılır . Ocak 2008'de Sandoz , Almanya'da Binocrit hazırlığı için ortak bir satış yapısı geliştirmek üzere tıbbi teknoloji şirketi Gambro ile bir anlaşmaya vardı .
• Temmuz 2009'da, jenerik ilaç üreticisi Ratiopharm , geliştirdiği bir EPO biyobenzeri için Avrupa İlaç Ajansı'nın İnsan Tıbbı Komitesi'nden (CHMP) onay tavsiyesi aldı. Hazırlığın son pazarlama yetkisi Eporatio da ticari adı altında Berlin CT Arzneimittel tarafından satılmaktadır (Epoetin θ), Biopoin , Aralık 2009'da gerçekleşti.

"Eprex" davası

1998'den itibaren EPO ajanı Eprex/Erypo kullanıldığında ciddi yan etkiler görüldü . Yetkili makamın teşvikiyle, HIV veya Creutzfeldt-Jakob hastalığına neden olan patojenden kaynaklanan olası kontaminasyon riski nedeniyle, tüm insan proteini bileşenlerinin farmasötiklerin formülasyonundan çıkarılması gerekiyordu . Üretici Ortho Biotech daha sonra insan serum albümini yerine stabilizatör polisorbat 80'i kullandı . Johnson & Johnson tarafından yürütülen bir araştırma, polisorbat ilavesinin , Epo şırıngalarının kauçuk tıpalarından plastikleştiricilerin çözünmesine ölümcül bir şekilde neden olduğunu buldu . Bunlar, Erypo ile tedavi edilen en az 250 hastada immün reaksiyonları ve eritroblastopeniyi ( Saf Kırmızı Hücre Aplazisi = PRCA ) tetikledi . Bu olay, dünya çapında değişen amino asit dizilerinin, değiştirilmiş glikoyapıların veya terapötik proteinlerin ve bunların türevlerinin (örneğin biyobenzerlerin) üretimindeki safsızlıkların bu tür yan etkilere ne ölçüde yol açabileceği sorusunu gündeme getirdi. Brezilya düzenleyici otoritesi Agência Nacional de Vigilância Sanitária (kısaca: ANVISA) aynı yıl iki EPO hazırlığına ithalat yasağı getirdi. Utrecht Üniversitesi tarafından AB ve ABD dışında satılan sekiz müstahzar üzerinde yapılan bir çalışmada , etkinlik, saflık ve formülasyon tutarlılığı açısından ciddi eksiklikler bulundu. Bu sonuçlar Kore, Çin ve Hindistan'dan yapılan hazırlıklarla yapılan yeni bir çalışma ile doğrulandı. Bununla birlikte, Utrecht Üniversitesi'nde Avrupa'da Avrupa yönergelerine göre onaylanan Epo-biyobenzerler üzerine yapılan son çalışmalar, bunların en azından orijinal müstahzarlara eşdeğer kalitede olduklarını göstermektedir.

Dozaj biçimleri

Halihazırda yetkili makamlar tarafından onaylanan EPO müstahzarlarının olağan galenik formu, farklı aktif madde konsantrasyonlarına (yaklaşık 500 ila 30.000 IU ) sahip bir enjeksiyon çözeltisidir . EPO'ya ek olarak, enjeksiyon amaçlı su bazlı solüsyon ayrıca aktif maddenin stabilize edilmesine yarayan yardımcı maddeler ( üre , polisorbat 20 , çeşitli amino asitler ve sodyum tuzları gibi) içerir. Enjeksiyon çözeltileri ya deri altından ya da damardan tatbik edilir . Uygulamaya, etken madde konsantrasyonuna, etki endikasyonuna ve süresine veya müstahzarın serum yarı ömrüne bağlı olarak, haftada birkaç enjeksiyon veya ayda sadece bir enjeksiyon gereklidir. DDD değeri birinci nesil preparatlar preparatlar Aranesp ve MIRCERA'nın 4,5'i mikrogram her biri halinde 1000 IU.

Özellikle yeni eritropoietik ilaçların geliştirilmesiyle bağlantılı olarak alternatif uygulama biçimleri üzerinde çalışmalar yürütülmektedir (örn . Syntonix'ten EPO-Fc preparatının intrapulmoner uygulaması ve Oxford BioMedica'dan Repoxygen preparatının intramüsküler uygulaması , bkz . yeni nesil EPO hazırlık bölümü ). Standart müstahzarlar (örn., Johnson & Johnson'dan Procrit ) söz konusu olduğunda, sürekli salım formülasyonları araştırılmıştır, örn. B. biyolojik olarak parçalanabilen mikro kürelerdeki sözde kapsülleme yoluyla . Ana amaç, bireysel dozlar arasındaki aralıkları uzatmak ve tolere edilebilirliği arttırmaktı. Kapsüllemeyle ilgili ciddi bir sorun, hastalarda kullanımı hariç tutan EPO kümelerinin oluşumudur. 1990'ların sonunda, Amerikan şirketi Alkermes, patentli ProLease teknolojisi ile bu sorunu aşmayı başardı. Ancak mikroküreler , hastada istenmeyen bağışıklık tepkilerini tetikleyebilen potansiyel antijenik adjuvanlardır . Bu, bu formülasyonların klinik çalışmalarının neden bugüne kadar yapılmadığını açıklayabilir. Bir Japon ekibi, farelerde , alt ekstremitelerdeki dolaşım bozukluklarının tedavisinde başarılı bir şekilde jelatin - hidrojel mikrokürelere EPO gömülmesinin kullanılabileceğinin karşıtlığını gösterebildi . Araştırma edildi da üzerinde gerçekleştirilen oral formları uygulama problemi olan asit denatürasyonu ile mide suyu aşılması gerekiyordu. İngiliz şirketi Provalis (eski adıyla Cortecs International ) , Johnson & Johnson ile işbirliği içinde oral formülasyonlar üzerinde çalıştı. Ancak bunun sonuçları hiçbir zaman yayınlanmadı. İle iflas arasında Provalis 2006 yılında bu faaliyetler durma noktasına geldi. ABD'li Access Pharmaceuticals şirketi, EPO'nun sözlü yönetimine yönelik yeni bir yaklaşım üzerinde çalışıyor . B ₁₂ vitamininin doğal emilim yolu kullanılır. Tarafından kaplama vitamin B ile EPO ₁₂ türevi siyanokobalamin , nanopartiküller oluşturulur içerdiği haptocorrins ile bağlantılı olarak, hangi tükürük ve intrinsik faktör mide içinde, ilave edilir, midede asit saldırısıyla imha korunduğunu bir kompleks oluşturmak ince bağırsaktaki reseptörler aracılığıyla kan dolaşımına karışır. Böyle bir preparasyonun geliştirilmesi halen klinik öncesi deneysel aşamalardadır. Avustralyalı nanoteknoloji şirketi Nanotechnology Victoria, EPO'nun intrapulmoner yönetimi için teknikler üzerinde çalışıyor . Bu amaçla, akustik yüzey dalgası temelinde yüksek moleküler terapötiklerin nanopartikülat damlacıklarının üretilmesini sağlayan bir inhalasyon cihazı geliştirilmiştir . ABD ilaç şirketi Zosano , terapötik proteinlerin transdermal uygulanmasını sağlayan bir mikroenjeksiyon teknolojisi geliştirdiğini iddia ediyor . Bu tekniğin EPO ile uygulanması şu anda klinik öncesi deneysel aşamalardadır.

Yan etkiler ve kontrendikasyonlar

EPO reseptörleri çok çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde oluşturulduğundan, temelde EPO preparatlarının uygulanmasının her türden malignitenin büyümesini uyarması olasılığı vardır . Baş ve boyun kanseri ve meme kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerine sahip hastaların rekombinant EPO ile tedavi edildiği iki kontrollü klinik çalışma, mortalitede açıklanamayan bir artış gösterdi . Multipl miyelomun , Hodgkin olmayan lenfomanın ve kronik lenfositik löseminin anemi tedavisi ile ilgili iyi deneyimler olmuştur . Yan etkilerin doğası gereği , hipertansif hastalarda özel dikkat gereklidir. Sağlıklı kişilerin kötüye kullanılması (örn. doping amaçlı) hematokrit değerinde aşırı artışa neden olabilir . Bu, hayatı tehdit eden komplikasyon riski ile ilişkilidir kardiyovasküler sistem ( risk trombozu nedeniyle hemokonsantrasyonun içinde polyglobulia ).

2007 baharında, ABD FDA , daha önce denenmemiş tedavi rejimlerinin yaşamı tehdit eden yan etkilere sahip olduğu dört klinik çalışmanın sonuçları sonucunda eritropoezi uyarıcı maddelerin kullanımı hakkında bir uyarı yayınladı . Etkilenen hastalarda EPO preparatları ile ayarlanan 12 g/dL'nin üzerindeki hemoglobin seviyeleri, ölüm oranında önemli bir artışa neden oldu. Bu nedenle FDA, Aranesp , Epogen ve Procrit ürünleri için prospektüslerdeki önceki uyarıların değiştirilmesini emretti .

Kemoterapi alan meme kanseri hastalarında anemide epoetin β kullanımına ilişkin çok merkezli başka bir çalışmada ise mortalitede herhangi bir artış tespit edilememiştir. Bu çalışmada hemoglobin seviyesi 12.9 g/dL'nin altına düştüğünde bile EPO uygulandı. Açıkça görülüyor ki, EPO tedavisi ile ölüm oranı, set edilen hemoglobin düzeyine doğrudan bağlı değildir. Aksine, kanser hastalarında kemoterapi almadıklarında artar.

Yaklaşık 14.000 hastayla yapılan 53 klinik çalışmanın bir meta-analizi, Mayıs 2009'da, EPO preparatlarının uygulanmasından sonra kanser hastalarının ölüm oranının, herhangi bir EPO tedavisi görmemiş olanlara kıyasla 1,17 kat arttığı sonucuna varmıştır. Aynı zamanda kemoterapi alan hastalarda faktör 1.10 idi.

EPO tedavisi ile kanser hastalarının riski, EPO'nun neden olabileceği tümör ilerlemesi ile sınırlı değildir. Solid tümörlü hastalarda EPO tedavisi ile venöz tromboembolizm riski önemli ölçüde artar. Bu nedenle Alman Hematoloji ve Onkoloji Derneği, kanser tıbbında EPO'nun yalnızca kemoterapinin neden olduğu anemisi olan yetişkin hastalarda semptomları varsa kullanılmasını önermektedir. Ayrıca hemoglobin seviyesi maksimum 12 g/dl'ye yükseltilmelidir. Maksimum 12 g/dl olan hedef hemoglobin değerine ulaşılır ulaşılmaz veya kemoterapi bitiminden dört hafta sonra tedavi durdurulmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği durumunda semptomatik anemi tedavisi için "kan yapıcı" (eritropoezi uyarıcı) aktif maddeler (ESA) içeren ilaçlar reçete edilirken Almanya'da bağlama tedavisi talimatları geçerlidir. 23 Haziran 2011 tarihli Federal Ortak Komite'nin (G-BA) ilgili kararı, Federal Gazete'de yayınlandıktan sonra 22 Eylül 2011'de yürürlüğe girdi.

EPO takviyeleri için piyasa verileri

En yaygın EPO hazırlıklarının dünya çapındaki pazar verileri (Nisan 2014 itibariyle)

2007'den beri Almanya'da EPO hazırlıklarının pazar gelişimi (Haziran 2008 itibariyle)

Terapötik bir ajan olarak EPO, 2004 yılına kadar dünyanın en başarılı on ilacından biriydi; biyofarmasötikler arasında en çok gişe rekorları kıranlardan biridir . Bu arada, EPO ürünleri, terapötik rekombinant proteinlerin satışlarının %30'undan fazlasını oluşturuyordu. Johnson & Johnson'ın Eprex / Procrit'i 2004'te 3,6 milyar dolar, Amgen'in Epogen'i 2,6 milyar dolar ve Roche'un NeoRecormon'u 1,7 milyar dolar hasılat elde etti . İlk onaylı yeni nesil EPO olan Aranesp , kuruluşundan bu yana yıllık ortalama 800 milyon dolar büyüme oranına sahip. 2006'da Amgen'in Aranesp satışları, ilk kez önceki standart hazırlıkların satışlarını geçerek 4,1 milyar ABD dolarına ulaştı . Ardıl ilaçlar DynEpo ve Mircera'nın ilk satış oranlarının sırasıyla 300 milyon ABD Doları ve 900 milyon ABD Doları olması bekleniyordu. Ancak bu tahminler doğrulanmadı. 2010 yılında Mircera ile satışlar 285 milyon ABD doları iken , 2008 yılı sonunda DynEpo piyasadan çekilmiştir. 1999'da dünya çapında yaklaşık 350.000 hasta rekombinant EPO aldı. 1999 ve 2005 yılları arasında EPO preparatlarının satış rakamları üç kattan fazla arttığından, EPO ile tedavi edilen hasta sayısının ilgili dönemde orantılı olarak artması muhtemeldir.

2007 yılında, Avrupa Birliği'nde ilk taklit ürünlerin piyasaya sürülmesi, yeni EPO ürünlerinin ( DynEpo , Mircera ) geliştirilmesi ve EPO'nun tümör anemisinin tedavisinde kullanımına ilişkin güvenlik tartışmaları sırasında, satış rakamları standart ürünler için ilk kez düştü. 2007 yılında standart müstahzarlarla 2006 yılına göre 100 milyon ABD doları düşüşle 11,8 milyar ABD doları satış yapılmıştır. 2010 yılında, satışlar şimdi 2002 seviyelerine kadar sadece 8.2 milyar dolardı.

2007 yılında EPO hazırlıkları ile Almanya'da yaklaşık 470 milyon ABD doları satılmıştır. Resmi verilere göre bu, aynı dönemde elde edilen küresel satış sonucunun yaklaşık %4,5'ine tekabül ediyor. Almanya'da jenerik ilaçların piyasaya sürülmesi, fiyatların düşmesine neden oldu. Biyobenzerler, referans ürünün sabit fiyatına göre önemli bir fiyat avantajı sunar. Örneğin Almanya'daki ilaç maliyetlerini azaltmak için, Berlin'deki Yasal Sağlık Sigortası Hekimleri Birliği, 2008 yılında EPO biyobenzerleri için reçete oranını %50'ye çıkarmayı planladı . 2009 yılının başında, EPO biyobenzerlerinin pazar payı şimdi %53 iken, orijinal müstahzarların payı %38 ve yeniden ithalatının payı %9'a düştü. Tahminlere göre, sağlık sigortası şirketleri biyobenzerlerin kullanımıyla 2020 yılına kadar toplam yaklaşık sekiz milyar avro tasarruf edebilecek. Çin'de, piyasada resmi olarak 14 farklı EPO hazırlığı temsil edilmektedir ve 2006 yılında toplam satışlar yaklaşık 50 milyon ABD doları civarındadır. Hindistan'da, EPO ürünlerinin satışı 2006 yılında 22 milyon ABD dolarıydı ve o zamana kadar yıllık büyüme oranları %20-30 idi.

EPO dopingi

İnsan kan dolaşımında ne kadar fazla kırmızı kan hücresi varsa , tüm organizma o kadar verimli çalışır, çünkü hücrelerde buna uygun olarak büyük miktarda oksijen bulunur. Bu nedenle, EPO, 1980'lerin sonlarından beri performansı artırmak için kötüye kullanılmıştır. Özellikle dayanıklılık sporcuları bu etkiden yararlanır; bununla birlikte, kandaki artan eritrosit oranı, kan pıhtılaşması riskini artırır . EPO (ve Darbepoetin olarak sonradan tüm diğer türevleri) olmuştur doping listesinde uluslararası anti-doping organizasyonu (WADA) 1990 yılından bu yana rekabetçi spor kullanımı yasaktır yüzden. 2000'den beri idrar örneklerinde endojen olmayan EPO için uygulanabilir bir saptama yöntemi de kullanılmıştır . Ancak algılama yöntemi, uygulamadan sonraki ilk dört gün içinde etkili olduğundan ve önemli performans artırıcı etki sürekli olarak azaldığından, ancak 17 güne kadar sürdüğünden, 2000 Olimpiyat Oyunları da yine EPO oyunlarıydı.

İtalyan spor bilimcisi Prof. Alessandro Donati'nin 2007 yılında yaptığı hesaplamalara göre, dünya çapında 500.000 kişi EPO ile doping yapıyor. Donati'nin araştırmasına göre, yılda üretilen EPO miktarı, gerçek terapötik ihtiyacı beş ila altı kat aşıyor.

Ayrıca bakınız

• Tıpta hematokrit (kısaltma: Hct, Hkt veya Hk), hücresel bileşenlerin, çoğunlukla kırmızı kan hücrelerinin (eritrositler) kan hacmindeki oranını tanımlar ve kanın viskozitesinin bir ölçüsüdür. Erkekler için normal değerler yüzde 40 ile 53 arasındadır.
• İçinde çökelme reaksiyonu - kısaltılmış BSR BKS, sedimantasyon; ayrıca: eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), inflamatuar hastalıklar için spesifik olmayan, basit bir arama yöntemidir. Kanın hücresel bileşenleri, hücre içermeyen kan plazması sütununun uzunluğu ile karşılaştırılır.

Ticari isimler

monopreparasyonlar

• Epoetin alfa: Abseamed (D), Binocrit (D), Epoetin alfa HEXAL (D), Erypo (D)
• Epoetin beta: NeoRecormon (D)
• Epoetin zeta: Retacrit (D), Silapo (D)
• Epoetin teta: Biopoin (D), Eporatio (D)

Edebiyat

Makaleleri inceleyin

• Allan Jacob Erslev : Eritropoietin. İçinde: New England Tıp Dergisi. Cilt 324, 1991, s. 1339-1344.

Biyosentez ve Biyolojik İşlev

• PC Watkins ve diğerleri: Eritropoietin geninin insan kromozom bölgesi 7pter-q22'ye bölgesel ataması . İçinde: Cytogenet Cell Genet , 1986, 42, sayfa 214-218 PMID 2875851
• GL Wang, Semenza GL : Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1'in hipoksi transkripsiyonel yanıtında genel katılımı . İçinde: Proc Natl Acad Sci USA , 1993, 90, s. 4304-4308. PMID 8387214
• SS Watowich: Reseptör dimerizasyonu ile eritropoietin sinyalleşmesinin aktivasyonu . In: Int J Biochem Cell Biol , 1999, 31, s. 1075-1088. PMID 10498627
• TR Lappin ve ark.: EPO'nun alter egosu: eritropoietinin birden fazla etkisi vardır . İçinde: Kök Hücreler , 2002, 20, s. 485-492. PMID 12456956

Yapısal özellikler

• MA Recny ve diğerleri: Doğal insan idrar ve rekombinant DNA'dan türetilen eritropoietinin yapısal karakterizasyonu . İçinde: J Biol Chem , 1987, 262, s. 17156-17163 PMID 3680293
• H Sasaki. et al.: Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde bir insan eritropoietin cDNA'sı tarafından eksprese edilen eritropoietinin karbonhidrat yapısı . İçinde: J Biol Chem , 1987, 262, s. 12059-12076. PMID 3624248
• N Kawasaki. et al.: Eritropoietin içinde sülfatlanmış N-bağlı oligosakaritlerin yapısal analizi . In: Glycobiology , 2001, 11, s. 1043-1049. PMID 11805077
• AW Gross, HF Lodish: Eritropoietin ve yeni eritropoietin uyarıcı proteinin (NESP) hücresel kaçakçılığı ve bozulması . İçinde: J Biol Chem , 2006, 281, s. 2024-2032. PMID 16286456

Araştırma geçmişi

• D. Jourdanet: De l'anemie des heights et de l'anemie en genel dans ses raporları avec la pression del l'atmosphere . Balliere, Paris 1863.
• P. Carnot, C. Deflandre: Şarkı söylemenin etkinliği hémopoiétique du serum au cours de la régénération du . İçinde: CR Acad Sci , 1906, 143, s. 384-386; doi: 10.1161 / 01.RES.24.3.488 .
• C. Gibelli: Kan rejenerasyonunda serum anemik hayvanların değeri hakkında . In: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology , 1911, 65, pp. 284-302 doi: 10.1007 / BF01841822 .
• G. Sandor: Seyreltik havada tutulan hayvanlardan alınan serumun hematopoietik etkisi hakkında . İçinde: Z. Tüm Exp. Med. , 1932, 82, s. 633-646.
• E. Bonsdorff, E. Jalavisto: Anoksik eritrositozda hümoral bir mekanizma . İçinde: Açta Physiol Scand , 1948, 16, s. 150-170; doi: 10.1111 / j.1748-1716.1948.tb00535.x .
• A. Erslev: Kırmızı hücre üretiminin hümoral düzenlenmesi . İçinde: Kan , 1953, 8, s. 349-357. PMID 13032205
• Maluf NS: Kan transfüzyonunun tarihi . İçinde: J Hist Med Allied Sci , 1954, 9, s. 59-107. PMID 13118144
• LO Jacobson ve ark.: Eritropoezde böbreğin rolü . In: Nature , 1957, 179, s. 633-634. PMID 13418752
• T. Miyake, CK Kung, E. Goldwasser: İnsan eritropoietininin saflaştırılması . İçinde: J Biol Chem , 1977, 252, s. 5558-5564. PMID 18467
• Lee-Huang S.: Escherichia coli'de insan eritropoietin cDNA'sının klonlanması ve ifadesi . İçinde: Proc. Nat. Acad. bilim ABD , 1984, 81, s. 2708-2712. PMID 6371819
• FK Lin ve diğerleri: İnsan eritropoietin geninin klonlanması ve ifadesi . İçinde: Proc Natl Acad Sci USA , 1985, 82, s. 7580-7584. PMID 3865178
• K. Jacobs ve diğerleri: İnsan eritropoietininin genomik ve cDNA klonlarının izolasyonu ve karakterizasyonu . In: Nature , 1985, 313, s. 806-810. PMID 3838366
• Patent US4703008 : Eritropoietin kodlayan DNA dizileri. Mucit: FK Lin. ‌
• W. Jelkmann: Bir asırlık araştırmadan sonra eritropoietin: her zamankinden daha genç . İçinde: Eur J Haematol , 2007, 78, s. 183-205. PMID 17253966

EPO ile tedavi endikasyonu

• RYD Fleming ve ark.: Normal sağlıklı gönüllülerde ve yanık yaralanmalı pediatrik hastalarda eritropoietinin etkisi. İçinde: Ameliyat. Cilt 112, 1992, sayfa 424-432.
• S. Schreiber ve ark.: İnflamatuar barsak hastalığında anemi tedavisi için rekombinant eritropoietin . In: N Engl J Med , 1996, 334, s. 619-623. PMID 8592524
• GD Demetri ve ark.: Epoietin alfa ile tedavi edilen kemoterapi hastalarında yaşam kalitesi yararı, hastalık yanıtı veya tümör tipinden bağımsızdır: prospektif bir topluluk onkoloji çalışmasının sonuçları . İçinde: J Clin Oncol , 1998, 10, sayfa 3412-3425. PMID 9779721
• K. Nishii ve ark.: Aplastik aneminin G-CSF ve yüksek doz eritropoietin ile başarılı tedavisi . In: Leuk Lenfoma , 1998, 30, s. 211-214. PMID 9669693
• DH Henry: Epoetin alfa ve edinilmiş immün yetmezlik sendromu anemisi deneyimi . İçinde: Semin Oncol , 1998, 25, s. 64-68. PMID 9671334
• FR Dunphry ve ark.: Eritropoietin anemi ve transfüzyonları azaltır: kemoterapi sırasında eritropoietin içeren veya içermeyen randomize bir çalışma . İçinde: Yengeç , 1999, 86, s. 1362-1367. PMID 10506726
• H. Feldmann ve diğerleri: İnsan tümörlerinin kan akışı ve oksijenlenme durumu. Klinik araştırmalar . İçinde: Strahlenther Onkol , 1999, 175, s. 1-6. PMID 9951511
• C. Gasche ve ark.: İntravenöz demir ve eritropoietin ile ülseratif kolitte aneminin sıralı tedavisi . In: Digestion , 1999, 60, s. 262-267. PMID 10343140
• M. Cazzola: Miyelodisplastik sendromların tedavisinde hematopoietik büyüme faktörleri . İçinde: Forum (Genova) , 1999, 9, s. 49-57. PMID 10101210
• M. Milano, R. Collomp: Eritropoietin ve nöroproteksiyon: terapötik bir bakış açısı . In: J Oncol Pharm Pract , 2005, 11, s. 145-149. PMID 16595066
• H. Ehrenreich ve diğerleri: Kronik şizofreni hastalarında bilişsel işlevlerin rekombinant insan eritropoietini ile iyileştirilmesi . In: Mol Psikiyatri , 2007, 12 (2), s. 206-220. PMID 17033631
• M. Krebs ve ark.: Şizofreni ve duygulanım bozukluklarında nöroprotektif ajanlar . In: Expert Opin Pharmacother , 2006, 7, pp. 837-848. PMID 16634707

Birinci nesil EPO bileşikleri

• L. Ehrlich: Kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili aneminin tedavisi için EPOGEN kullanımı . In: Crit Care Nurs Clin North , 1990, Am 2, s. 101-113. PMID 2357306
• Patent US5441868 : Rekombinant eritropoietin üretimi. Mucit: FK Lin. ‌
• PL Storring ve diğerleri: Epoetin alfa ve beta, eritropoietin izoform bileşimleri ve biyolojik özellikleri bakımından farklılık gösterir . In: Br J Haematol , 1998, 100, s. 79-89. PMID 9450795
• V. Skibeli ve diğerleri: Şeker profili oluşturma, insan serumu eritropoietininin, rekombinant insan eritropoietininden farklı olduğunu kanıtlar . İçinde: Kan , 2001, 98, s. 3626-3634. PMID 11739166
• A. Bren ve ark.: Hemodiyaliz hastalarında aneminin düzeltilmesinde epoetin omega ve epoetin alfa arasında bir karşılaştırma: ileriye dönük, kontrollü bir çapraz çalışma . İçinde: Artif Organları , 2002, 26, s. 91-97. PMID 11879235
• R. Deicher, WH Horl: Eritropoezi uyarıcı ajanlar arasındaki farklılaştırıcı faktörler: kronik böbrek hastalığı anemisi için seçim kılavuzu . In: Drugs , 2004, 64, s. 499-509. PMID 14977387
• J. Glaspy, Y. Beguin: Anemi yönetim stratejileri: epoetin beta (NeoRecormon) kullanarak tedaviyi optimize etmek . İçinde: Onkoloji , 2005, 69 Ek 2, s. 8-16. PMID 16244505
• T. Littlewood: Epoetin alfa (Eprex) ve yaşam kalitesi . İçinde: Curr Med Res Opin. , 2005, 21 Ek 2: S1-S2. PMID 15969857

Yeni nesil EPO bileşikleri

• FC Wrighton ve diğerleri: Protein hormonu eritropoietinin güçlü taklitleri olarak küçük peptitler . In: Science , 1996, 273, s. 458-464. PMID 8662529
• A. Battaglia ve diğerleri: Füzyon proteini MEN 11303 (granolosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör / eritropoietin), güçlü bir eritropoez indükleyicisi olarak işlev görür . In: Exp Hematol , 2000, 28, s. 490-498. PMID 10812238
• JQ Hudson, RM Sameri: Darbepoetin alfa, kronik böbrek hastalığının anemisinin tedavisi için yeni bir tedavi . İçinde: Farmakoterapi , 2002, 22, sayfa 141S-149S. PMID 12222584
• GG Kochendoerfer ve diğ.: Homojen polimer ile modifiye edilmiş eritropoez proteininin tasarımı ve kimyasal sentezi . In: Science , 2003, 299, s. 884-887. PMID 12574628
• AJ Bitonti ve diğerleri: Bir Eritropoietin-Fc Füzyon Proteininin İnsanlarda Bir İmmünoglobulin Taşıma Yoluyla İnhalasyon Yoluyla Teslimi . İçinde: J Aerosol Med , 2004, 18, s. 294-303. PMID 16181004
• IC Macdougall: CERA (Sürekli Eritropoietin Reseptör Aktivatörü): anemi tedavisi için yeni bir eritropoezi uyarıcı ajan . İçinde: Curr Hematol Temsilcisi , 2005, 4, sayfa 436-440. PMID 16232379
• SY Chen ve diğerleri.: Sentetik eritropoietik proteinler: bölgeye özgü polimer eki ile biyolojik performansın ayarlanması . İçinde: Chem Biol , 2005, 12, s. 371-383. PMID 15797221
• F. Fiordaliso ve ark. (2005), Eritropoietinin eritropoietik olmayan bir türevi, miyokardı iskemi-reperfüzyon hasarından korur Proc Natl Acad Sci, 102, sayfa 2046-2051. PMID 15671158
• SR Hamilton ve diğerleri: Kompleks terminal olarak sialile edilmiş glikoproteinler üretmek için mayanın insanlaştırılması . In: Science , 2006, 313, s. 1441-1443. PMID 16960007
• Österborg AC ve diğerleri: 131 saatlik yarı ömre sahip yeni bir eritropoez uyarıcı ajan (AMG114), her 3 haftada bir 200 mcg olarak uygulandığında kemoterapinin neden olduğu anemiyi etkili bir şekilde tedavi eder . İçinde: J Clin Oncol , 2006, 24, No. 18S, s.8626. PMID 16982323
• S. Fan ve ark .: Anemi tedavisi için yeni bir eritropoezi uyarıcı ajan olan Hematid'in klinik öncesi değerlendirmesi . In: Exp Hematol , 2006, 34, s. 1303-1311. PMID 16982323
• TR Coleman ve diğerleri: Sitoprotektif eritropoietin veya karbamillenmiş eritropoietin dozları, belirgin şekilde farklı prokoagülan ve vazoaktif aktivitelere sahiptir . İçinde: Proc Natl Acad Sci USA , 2006, 103, s. 5965-5970. PMID 16585502

Kopyacı ilaçlar (biyobenzerler) / "Eprex" vakası

• S. Louët: Biyojenerik firmalar için Eprex'ten dersler . In: Nature Biotechnology , 2003, 21 (9), s. 956-957. PMID 12949539
• H. Schellekens: Biyobenzer epoetinler: ne kadar benzerler? İçinde: EJHP Uygulaması , 2004, 3, s. 243–247. PMID 16006274
• K. Boven ve diğerleri: Kaplamasız kauçuk tıpalı şırıngalarda bir Eprex formülasyonu ile artan saf kırmızı hücre aplazisi insidansı . İçinde: Böbrek Uluslararası , 2005, 67, sayfa 2346-2353. PMID 15882278
• SK Niazi: Biyojenerik Terapötik Proteinlerin El Kitabı . 1. baskı. CRC Press, 2005, ISBN 0-8493-2991-4
• V. Zylka-Menhorn, ME Tippmann: Biyofarmasötikler “taklit edilemez” . İçinde: Deutsches Ärzteblatt , 2006, Cilt 103, Sayı 6: A311-A314.

Dozaj biçimleri

• KF Pistel ve diğerleri: Lineer ve yıldız dallı blok kopolimerlerden hazırlanan biyolojik olarak parçalanabilen rekombinant insan eritropoietin yüklü mikroküreler: (...) . İçinde: J Control Release , 1999, 59, s. 309-325. PMID 10332063
• Patent US5674534 : Toplanmayan eritropoietinin sürekli salımı için bileşim. Mucit: SE Zale. ‌

EPO dopingi

• J. Scott, GC Phillips: Sporda eritropoietin: eski bir soruna yeni bir bakış . İçinde: Curr Sports Med Rep , 2005, 4, s. 224-226. PMID 16004833
• Diamanti-Kandarakis E. ve diğerleri.: Eritropoietin kötüye kullanımı ve eritropoietin gen dopingi: genomik çağda tespit stratejileri . İçinde: Spor Hekimliği , 2005, 35, s. 831-840. PMID 16180943
• W. Jelkmann: Yeni eritropoietik ajanlar: Sportmenlik için bir tehdit . (PDF) İçinde: Medicina Sportiva , 2007, 11, s. 32–42.
• K. Sharpe ve ark.: Sporcularda eritropoietin kötüye kullanımını saptamak için üçüncü nesil bir yaklaşım . In: Haematologica , 2006, 91, s. 356-363. PMID 16503554

Doğrulama prosedürü

• F. Lasne, J. de Ceaurriz: İdrarda rekombinant eritropoietin . İçinde: Doğa , 2000, 405, s. 635. PMID 10864311
• F. Lasne: Çift lekeleme: immünoblotlama prosedürlerinde ikincil antikorların spesifik olmayan bağlanması sorununa bir çözüm . İçinde: J Immunol Methods , 2003, 276, s. 223-226. PMID 12738375
• M. Beullens ve diğerleri: Sıkı fiziksel egzersizi takiben idrarda rekombinant insan eritropoietininin yanlış pozitif tespiti . In: Kan , 2006, 107, s. 4711-4713. PMID 16493001
• F. Lasne: Rekombinant insan eritropoietinin tespiti için idrar testinin geçerliliği hakkında şüphe yok . İçinde: Kan , 2006, 108, s. 1778-1779. PMID 16926299
• W. Jelkmann: Eritropoezi uyarıcı ajanlar ve teknikler: doping analistleri için bir meydan okuma . İçinde: Curr Med Chem , 2009, 16 (10), s. 1236-1247. PMID 19355882
• W. Jelkmann, C Lundby: Kan dopingi ve tespiti . İçinde: Kan , 2011, 118 (9), s. 2395-404. doi: 10.1182 / kan-2011-02-303271 , PMID 21652677 .

İnternet linkleri

Vikisözlük: Eritropoietin  - anlam açıklamaları , kelime kökenleri, eş anlamlılar, çeviriler

• Bisiklet EPO doping üzerinde cycling4fans.de
• EPO - Riskler ve Yan Etkiler ; Ulusal Dopingle Mücadele Ajansı'ndan (NADA) bağımsız bilgi teklifi
• Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) Kamu Değerlendirme Raporu (EPAR) : Epoetin

Bireysel kanıt

1. ↑ Ulrich Kuhlmann, Joachim Böhler, Friedrich C. Luft, Mark Dominik Alscher, Ulrich Kunzendorf: Nefroloji - Patofizyoloji - Klinik - Böbrek Değiştirme Prosedürü . Thieme Verlag, Stuttgart 2015, ISBN 978-3-13-700206-2 , s. 409
2. ↑ E. Bodó ve ark.: İnsan saç folikülleri böbrek dışı bir kaynaktır ve eritropoietinin hematopoietik olmayan hedefidir . İn: FASEB J . , 2007, 21, sayfa 3346-3354. PMID 17540710 .
3. ^ RN Foley: Eritropoietin: Fizyoloji ve moleküler mekanizmalar . In: Heart Fail Rev., 2008, 13, s. 405-414. PMID 18236154 .
4. ↑ B. Adamcio ve ark.: Eritropoietin, hipokampal uzun süreli güçlenmeyi ve hafızayı geliştirir . İçinde: BMC Biol. , 2008 9 Eylül, 6 (1), s. 37. PMID 18782446 .
5. ↑ D. Burger, F. Xiang, L. Hammoud, X. Lu, Q. Feng: Miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon sırasında eritropoietinin kardiyoprotektif etkilerinde heme oksijenaz-1'in rolü. İçinde: Am. J. Physiol. Kalp Çemberi. Fizol. 296, 2009, s. H84-H93 PMID 18996987 .
6. ↑ UniProt P01588
7. ↑ B. Agoram, K. Aoki, S. Doshi, C. Gegg, G. Jang, G. Molineux, L. Narhi, S. Elliott: Değiştirilmiş reseptör bağlama aktivitesinin eritropoezi uyarıcı proteinlerin temizlenmesi üzerindeki etkilerinin araştırılması : Eritropoietin reseptör aracılı yolaklar önemli bir rol oynayabilir. İçinde: J Pharm Sci 98, 2009, s. 2198-2211 PMID 18837016 .
8. ↑ LO Narhi ve ark.: Karbonhidratın eritropoietinin yapısı ve stabilitesi üzerindeki etkisi . İçinde: J. Biol. Chem. , 1991, 266, s. 23022-23026 PMID 1744097 .
9. ↑ M. Brines ve diğerleri: Eritropoietinin üçüncül yapısından türetilen eritropoietik olmayan, doku koruyucu peptitler . İçinde: Proc. Natl. Acad. bilim ABD , 2008, 105, s. 10925-10930. PMID 18676614 .
10. ↑ Fu-Kuen Lin: Eritropoietin kodlayan DNA dizileri. ABD Patenti 4,703,008 (1985).
11. ↑ S. Lee-Huang: Escherichia coli'de insan eritropoietin cDNA'sının klonlanması ve ifadesi . İçinde: Proc Natl Acad Sci USA , 1984, 81, s. 2708-2712. PMID 6371819 .
12. ↑ K. Jacobs ve diğerleri: İnsan eritropoietininin genomik ve cDNA klonlarının izolasyonu ve karakterizasyonu . In: Nature , 1985, 313, s. 806-810. PMID 3838366 .
13. ↑ E. Lacson, J. Rogus, M. Teng, JM Lazarus, RM Hakim: Uzun süreli hemodiyaliz hastalarında ırkın eritropoietin dozu ile ilişkisi. İçinde: Am. J. Böbrek Dis. 52, 2008, sayfa 1104-1114 PMID 18824287 .
14. ^ WC Winkelmayer, J. Liu, MA Brookhart: Diyaliz hastalarında yükseklik ve tüm nedenlere bağlı ölüm. İçinde: JAMA 301, 2009, s. 508-512 PMID 19190315 .
15. ^ M. Gallieni: Diyaliz hastalarında anemi tedavisinde demir: eritropoietin için önemli bir destek. In: Int J Artif Organs 21, 1998, s. 681-686 PMID 9894741 .
16. ↑ G. Amendola, R. Di Concilio, G. D'Urzo, P. Danise, G. Parisi, F. della Ragione, F. Rossi, B. Nobili, S. Perrotta: Eritropoietin tedavisi infantil piknositozda kan transfüzyonunu önleyebilir . İçinde: Br. J. Haematol. , 2008 143, sayfa 593-595 PMID 18783402 .
17. ↑ H. Ehrenreich, K. Weissenborn, H. Prange, D. Schneider, C. Weimar, K. Wartenberg, PD Schellinger, M. Bohn, H. Becker, M. Wegrzyn, P. Jähnig, M. Herrmann, M. Knauth, M. Bähr, W. Heide, A. Wagner, S. Schwab, H. Reichmann, G. Schwendemann, R. Dengler, A. Kastrup, C. Bartels: Akut iskemik inme tedavisinde rekombinant insan eritropoietin . In: Stroke , 40, 2009, s. E647 – e656 PMID 19834012 .
18. ↑ H. Ehrenreich ve ark.: Kronik ilerleyici multipl sklerozda rekombinant insan eritropoietinini keşfetmek . İçinde: Beyin , 2007,; 130 (Pt 10), s. 2577-2588. PMID 17728357 .
19. ↑ S. Boesch, B. Sturm, S. Hering, H. Goldenberg, W. Poewe, B. Scheiber-Mojdehkar: Friedreich ataksisi: rekombinant insan eritropoietin ile klinik pilot deneme . İçinde: Anne. Nörol. , 2007, 62, sayfa 521-524; PMID 17702040 .
20. ↑ JF Grunfeld ve ark.: Eritropoietin, bir amyotrofik lateral skleroz modelinde hastalık başlangıcını geciktirir . In: Experimental Neurology , 2007, 204, pp. 260-263 PMID 17174305 .
21. ↑ MG Lykisas ve ark.: Eritropoietin tarafından uyarılan aksonal rejenerasyon: Sıçanlarda deneysel bir çalışma . İçinde: J Neurosci Methods , 2007, 164, s. 107-115. PMID 17532473 .
22. ↑ H. Ehrenreich ve ark.: Kronik şizofreni hastalarında bilişsel işlevlerin rekombinant insan eritropoietini ile iyileştirilmesi . In: Mol Psikiyatri , 2006, 12, s. 206-220; PMID 17033631 .
23. ↑ K. Miskowiak, B. Inkster, S. Selvaraj, R. Wise, GM Goodwin, CJ Harmer: Eritropoietin, uygulamadan 3 gün sonra ruh halini iyileştirir ve duygunun bilişsel ve sinirsel işlemesini düzenler . İçinde: Nöropsikofarmakoloji , 33, 2008, sayfa 611-618 PMID 17473836 .
24. ↑ M. Joyeux-Faure: Eritropoietin ile hücresel koruma: yeni terapötik uygulamalar? İçinde: J. Pharmacol. Exp. 323, 2007, sayfa 759-762; PMID 17717190 (İnceleme).
25. ↑ MA Bogoyevitch: Eritropoietin tarafından eritropoietin kardiyoproteksiyonunun kardiyak etkileri ve nöroproteksiyon üzerine yapılan çalışmalardan öğrenilen dersler üzerine bir güncelleme . İçinde: Kardiyovasküler. Res , 2004, 63, s. 208-216. PMID 15249178 .
26. ↑ D. Mihov ve ark.: Eritropoietin, koroner endotelyal nitrik oksit üretimini artırarak reperfüzyonun neden olduğu miyokardiyal hasardan korur . İçinde: Eur J Kardiyotoraks Cerrahisi. , 2009, 35 (5), s. 839-846. PMID 19237290 .
27. ↑ EPO, çalışmadaki kalp krizi kurbanlarına yardımcı olamıyor .
28. ↑ Darbepoetin alfanın kalp yetmezliğinde faydası yoktur . İçinde: Deutsches Ärzteblatt , 18 Ocak 2013; 19 Ocak 2013'te erişildi.
29. ^ H. Sorg, C. Krueger, T. Schulz, MD Menger, F. Schmitz, B. Vollmar: Eritropoietinin cilt yara iyileşmesindeki etkileri doza bağlıdır. In: FASEB J. , 2009, 23, s. 3049-3058 PMID 19403513 .
30. ↑ Yara tedavisinde EPO: MHH, yan etkisi olmayan yenilikçi iyileşme konseptini test eder . Hannover Tıp Okulu (MHH), basın açıklaması, 24 Mart 2010.
31. ^ Achim-Peter Neubauer, Wolfgang Voss, Michael Wachtendorf, Tanja Jungmann: Eritropoietin Aşırı Preterm Bebeklerin Nörogelişimsel Sonucunu İyileştirir . İçinde: Nöroloji Annals . bant 67 , hayır. 5 , Mayıs 2010, s. 657-666 , doi : 10.1002 / ana.21977 . 
32. ↑ Göttingen'de Eğitim: Covid-19'a Karşı Doping. İçinde: mdr.de . 7 Temmuz 2020'de alındı . 
33. ↑ Biyolojik ve biyoteknolojik maddeler için uluslararası tescilli olmayan isimler (INN) (PDF; 179 KB).
34. ^ W. Jelkmann: Rekombinant eritropoietinlerin etkinliği: uluslararası birimlerin birliği var mı? İçinde: Nefrol Kadran Nakli . , 2009, 24, s. 1366-1368. PMID 19225013 .
35. ^ PM Cotes, DR Bangham: Eritropoietinin uluslararası referans hazırlığı . İçinde: Bull Dünya Sağlık Örgütü, 1966, 35, s. 751-760. PMID 5297809 .
36. ↑ L. Annable ve ark.: Eritropoietin, insan, idrar, biyo-tahlil için ikinci uluslararası referans hazırlığı . İçinde: Bull Dünya Sağlık Örgütü , 1972, 47, s. 99-112. PMID 4538911 .
37. ↑ PL Storring ve diğerleri .: Rekombinant DNA'dan türetilen eritropoietin için uluslararası standart: dört rekombinant DNA'dan türetilen eritropoietin ve iki yüksek düzeyde saflaştırılmış insan idrar eritropoietininin ortak çalışması . İçinde: J Endokrinol. , 1992, 134, sayfa 459-484. PMID 1402553 .
38. ^ ME Behr-Gross: Eritropoietin BRP grubu 3'ün kurulması için ortak çalışma . İçinde: Pharmeuropa Bio. , 2007 (1), sayfa 49-66. PMID 18413137 .
39. ↑ 20 milyar dolarlık biyojenerik patlamayı kaçırmak . CNNMoney.com, 15 Ağustos 2006
40. ↑ Kirin, Sankyo renal anemi ilacı ESPO'nun (...) ortak pazarlamasını önümüzdeki Mart ayına kadar sonlandıracak . ( Memento arasında Eylül 28, 2007 , Internet Archive ).
41. ^ IC Macdougall: Yeni eritropoezi uyarıcı ajanlar: anemi yönetiminde yeni bir dönem . İçinde: Clin J Am Soc Nephrol. , 2008, 3 (1), s. 200-207. PMID 18077782 .
42. ↑ CERA: Eritropoietin reseptörü ile epoetinden farklı etkileşim .
43. ^ Mircera için Avrupa kamuoyu değerlendirme raporu .
44. ^ Uzman bilgisi Mircera (PDF) Haziran 2006.
45. ↑ Epo yerine Cepo . FAZ.net, 8 Temmuz 2004.
46. ^ F. Fiordaliso ve diğerleri.: Eritropoietinin eritropoietik olmayan bir türevi, miyokardı iskemi reperfüzyon hasarından korur . İçinde: Proc Natl Acad Sci , 2005, 102, s. 2046-2051. PMID 15671158 .
47. ↑ F. Fahres ve diğerleri.: İnsan koryonik gonadotropin beta-alt biriminin karboksil-terminal peptidinin insan eritropoietin kodlama dizisine kaynaştırılmasıyla uzun etkili bir eritropoietinin geliştirilmesi . In: Endocrinology , 2007, 148, s. 5081-5087; PMID 17641000 .
48. ↑ 21 Nisan 2005 tarihinde Shire Pharmaceuticals kazanılması ( Memento web arşivi Temmuz 31, 2012 archive.today ).
49. ↑ Yeni tedavi, kronik böbrek hastalığına bağlı anemi için bir başarı ( İnternet Arşivinde 28 Eylül 2007 tarihli Memento ; PDF).
50. ↑ İnsan hücreleri tarafından üretilen renal anemi için yeni tedavi ... ( İnternet Arşivinde 27 Eylül 2007 Memento ) Basın açıklaması, 15 Mart 2007.
51. ↑ 31 Temmuz 2008 Shire ve CEO Angus Russel dan duyuru dan Aylık Rapor ( Memento içinde 5 Ocak 2011 tarihinden itibaren Internet Archive ).
52. ↑ D. Kodama, D. Nishimiya, K. Iwata, K. Yamaguchi, K. Yoshida, Y. Kawabe, M. Motono, H. Watanabe, T. Yamashita, K. Nishijima, M. Kamihira, S. Iijima: Production kimerik tavuklar tarafından insan eritropoietini. İçinde: Biyokimya. Biyofiz. Araştır. 367, 2008, s. 834-839 PMID 18201556 .
53. ^ Roche, Gryphon Sciences'tan Synthetic Erythropoiesis Protein'i lisanslar . ( Memento arasında Mart 20, 2006 , Internet Archive ).
54. ↑ Affymax ve Takeda OMONTYS® (peginesatide) Enjeksiyonu Tüm Lot bir Nationwide Gönüllü Recall duyurun ( Memento arasında 18 Nisan 2015 , Internet Archive ), bildirim Affymax A.Ş. 'nin ana 23 Şubat 2013 (2013 27 Şubat'ta erişilen ).
55. ↑ PBI-1402'nin hazırlanması için ProMetic Life Sciences Inc. posterleri .
56. ↑ Baesweiler: Biotech: İflas davalarında Aplagen. İçinde: aachener-nachrichten.de. 8 Nisan 2010, 2 Kasım 2018'de erişildi . 
57. ↑ Z. Liu, VS Stoll, PJ Devries, CG Jakob, N. Xie, RL Simmer, SE Lacy, DA Egan, JE Harlan, RR Lesniewski, EB Reilly: Güçlü bir eritropoietin taklit eden insan antikoru, yeni bir bağlanma bölgesi aracılığıyla etkileşime girer. In: Blood 110, 2007, s. 2408-2413 PMID 17620453 .
58. ↑ SA Qureshi ve diğerleri: Bir peptit olmayan molekül tarafından eritropoietinin taklit edilmesi . İçinde: Proc Natl Acad Sci USA , 1999, 96, s. 12156-12161. PMID 10518592 .
59. ↑ E. Bouman-Thio ve diğerleri: Sağlıklı erkek deneklerde bir eritropoietin mimetik antikor füzyon proteininin (CNTO 528) güvenliğini, farmakokinetiğini, farmakodinamiğini ve immünojenisitesini değerlendiren bir faz I, tek ve fraksiyone, artan doz çalışması . İçinde: J Clin Pharmacol. , 2008, 48 (10), s. 1197-1207. PMID 18812609 .
60. ↑ Soğutucu bölmesinde Repoxygen bulunmaktadır . İçinde: FAZ , 31 Ocak 2006.
61. ↑ Medgenics'ten "Biopump".
62. ↑ S. Akagi ve diğerleri: SRC homoloji alanı 2-içeren tirozin fosfataz-1'in kronik hemodiyaliz hastalarında rekombinant insan eritropoietin aşırı duyarlı anemisindeki kritik rolü . İçinde: J Am Soc Nephrol. , 2004, 15, sayfa 3215-3224. PMID 15579525 .
63. ↑ A. Rinna, HJ Forman: 4-hidroksinonenal tarafından SHP-1 inhibisyonu, Jun N-terminal kinazı ve glutamat sistein ligazını aktive eder . İçinde: Am J Respir Cell Mol Biol. , 2008, 39, s. 97-104. PMID 18276794 .
64. ↑ FG-2216 ve FG-4592 (...) Avrupa için ve Diğer Bölgeler Astellas Aldı Hakları  (...) ( içinde Memento Ağustos 7, 2008 İnternet Arşivi Basın bülteni), 28 Nisan 2006.
65. ↑ Akebia , 15 Eylül 2009 tarihinden itibaren AKB-6548 basın bülteninin Faz 1 Klinik Çalışmasının Başlatıldığını Duyurdu .
66. ↑ CrystalGenomics, oral hipoksi terapötik gelişimine girmiştir . ( Memento içinde 8 Ekim 2007 İnternet Arşivi ) Basın açıklamasında, Eylül 19, 2006.
67. ↑ Y. Nakano ve diğerleri.: K-11706'nın oral yoldan verilmesi, GATA bağlanma aktivitesini inhibe eder, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 bağlanma aktivitesini arttırır ve kronik hastalık anemisinin bir in vivo fare modelindeki göstergeleri geri yükler . In: Blood , 2004, 104, pp. 4300-4307 PMID 15328158 .
68. ↑ A. Angelillo-Scherrer, L. Burnier, D. Lambrechts, RJ Fish, M. Tjwa, S. Plaisance, R. Sugamele, M. DeMol, E. Martinez-Soria, PH Maxwell, G. Lemke, SP Goff, GK Matsushima, HS Earp, M. Chanson, D. Collen, S. Izui, M. Schapira, EM Conway, P. Carmeliet: Farelerde eritropoez ve anemide Gas6'nın rolü. İçinde: J. Clin. Yatırım yapın. 118, 2008, s. 583-596 PMID 18188450 PMC 217618 (serbest tam metin).
69. ↑ Benzer biyolojik-tıbbi ürünler için yönergeler ( İnternet Arşivinde 21 Eylül 2008 Memento ) (PDF; 105 KB).
70. ↑ Rekombinant eritropoietin içeren benzer biyolojik-tıbbi ürünler için yönergeler ( İnternet Arşivi'nde 18 Temmuz 2006 tarihli Memento ).
71. ↑ PlasmaSelect ( Memento Şubat 22, 2014 , Internet Archive ).
72. ↑ En Büyük Ecza Fabrikası Yakında Açılacak . ( Arasında Memento 17 Şubat 2007 , Internet Archive ).
73. ↑ Cristália / Blausigel'den jenerik rekombinant EPO ( İnternet Arşivinde 4 Mart 2005 tarihli Hatıra ).
74. ↑ Pliva 22 Şubat 2006 basın bülteni ( Memento 15 Aralık 2007 , Internet Archive ).
75. ↑ Nicholas Buhay: UYARI MEKTUBU 320-06-02. Halk Sağlığı Hizmeti, Gıda ve İlaç İdaresi, 28 Nisan 2006, erişim tarihi 10 Temmuz 2009 . 
76. ↑ Stada 30 Mart 2006 basın bülteni ( içinde Memento Mayıs 24, 2006 , Internet Archive ).
77. ↑ EMEA'ya gönderilen eritropoietin biyobenzerleri için kayıt belgeleri . ( Memento web arşivi 12 Nisan 2013 tarihinden itibaren archive.today ) STADA.
78. ↑ Bibitec, biyobenzer için ilk ilaç geliştirmeyi tamamladı . ( Memento arasında Ekim 4, 2009 Internet Archive ) NewLab BioQuality AG, basın açıklaması.
79. ↑ STADA biyobenzer projeleri yeniden organize ediyor - Hospira'ya Epo-zeta dağıtım hakları . ( Memento web arşivi 12 Nisan 2013 tarihinden itibaren archive.today ) Basın açıklamasında, Kasım 20, 2006.
80. ^ Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi Silapo için Olumlu Görüş Özeti .
81. ↑ STADA, eritropoietin-zeta için onay aldı - 2008'in 1. çeyreğinde giriş ( İnternet Arşivinde 17 Temmuz 2011 Memento ) (PDF; 39 KB).
82. ↑ Seth E. Cockrum: FDA, Retacrit'i Epogen®'e Biyobenzer Olarak Onayladı. 15 Mayıs 2018 tarihli lexicology.com'daki duyuru (15 Mayıs 2018'de erişildi).
83. ↑ Therapeutic Proteins tarafından 12 Mayıs 2006 tarihli basın açıklaması ( İnternet Arşivinde 4 Ekim 2009 tarihli Memento ).
84. ↑ Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) kamu değerlendirme raporu ( EPAR ): Binocrit .
85. ↑ Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) Kamu Değerlendirme Raporu (EPAR) : Epoetin Alfa Hexal .
86. ↑ Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) Kamu Değerlendirme Raporu ( EPAR ): Abseamed .
87. ↑ Kısa Bilgi , Dtsch Arztebl 2010; 107 (17)
88. ↑ SS Park, J. Park, J. Ko, L. Chen, D. Meriage, J. Crouse-Zeinddini, W. Wong, BA Kerwin: Amgen tarafından üretilen ABD Epoetin alfa'ya karşı Asya'dan gelen eritropoietin ürünlerinin biyokimyasal değerlendirmesi. İçinde: J Pharm Sci 98, 2009, s. 1688-1699 PMID 18781649 .
89. ↑ Biyobenzer EPO'lar aynı veya daha iyi kaliteyi gösterir . Jenerikler ve Biyobenzerler Girişimi, 12 Kasım 2010
90. ↑ KFPistel ve diğerleri .: Lineer ve yıldız dallı blok kopolimerlerden hazırlanan biyolojik olarak parçalanabilen rekombinant insan eritropoietin yüklü mikroküreler: (...) . İçinde: J Control Release , 1999, 59, s. 309-325. PMID 10332063 .
91. • SE Zale: Toplanmayan eritropoietinin sürekli salımı için bileşim , ABD Patenti 5,674,534 (1999).
92. ↑ L. Longhu ve ark.: Biyolojik olarak parçalanabilen jelatin hidrojel mikroküreler kullanılarak sürekli eritropoieti salınımı, alt bacak iskemisini kalıcı olarak iyileştirir . İçinde: J Am Coll Cardiol , 2009, 53, s. 2378-2388.
93. ↑ “NanoVentures Avustralya Pulmoner İlaç Taşıyıcı Teknoloji Geliştirme Önemli Milestone ulaşır” ( Memento web arşivi Temmuz 21, 2012 yılından itibaren archive.today 31 Mayıs 2009'dan itibaren).
94. ↑ M. Henke ve ark.: Radyoterapi gören anemili baş ve boyun kanserli hastaları tedavi etmek için eritropoietin: randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma . İçinde: The Lancet , 2003, 362, s. 1255-1260. PMID 14575968 .
95. ↑ B. Leyland-Jones ve ark.: Birinci basamak kemoterapi alan metastatik meme kanserli, çoğunlukla anemik olmayan hastalarda epoetin alfa ile normal hemoglobin düzeylerinin korunması: bir hayatta kalma çalışması . In: Journal of Clinical Oncology , 2005, 23, pp. 5960-5972. PMID 16087945 .
96. ↑ R. Baz ve ark.: Rekombinant insan eritropoietin, multipl miyelomlu hastalarda genel sağkalımda artış ile ilişkilidir . In: Acta Haematologica , 2007, 117, s. 162-167. PMID 17148935 .
97. ^ JF San Miguel, R. García-Sanz: Multipl miyelom ve Hodgkin olmayan lenfoma anemisinde rekombinant insan eritropoietin . In: Medical Oncology , 1998, 15, Ek 1, pp. S29-S34. PMID 9785334 .
98. ↑ JR Wright ve ark.: Hastalıkla ilişkili anemili küçük hücreli dışı akciğer kanserinde eritropoietinin randomize, çift kör, plasebo kontrollü denemesi . In: Journal of Clinical Oncology , 2007, 25, s. 1027-1032. PMID 17312332 .
99. ↑ Amgen, Eşzamanlı Kemoterapiye Bağlı Olmayan Anemili Kanser Hastalarında Faz 3 Çalışması hakkında yorumlar . ( Memento 16 Mayıs 2008 tarihinden itibaren de Internet Archive ; PDF).
100. ↑ Baş ve boyun primer skuamöz hücreli karsinoması olan hastalarda radyoterapinin etkisi için Novel Eritropoezi Stimüle Edici Proteinin (Aranesp®) öneminin incelenmesi .
101. ^ Roche, Güvenlik Endişeleri Nedeniyle Biyolojik İlaç Cera Çalışmasına Kaydı Durdurdu . ( Memento arasında yer 7 Temmuz 2007 Internet Archive ).
102. ↑ Eritropoezi Uyarıcı Ajanlar (ESA) hakkında FDA Uyarısı. ( Memento Kasım 13, 2007 , Internet Archive ; PDF).
103. ↑ M. Aapro ve ark.: Antrasiklin ve/veya taksan bazlı kemoterapi alan metastatik meme kanserli hastalarda haftada bir epoetin betanın sağkalım üzerindeki etkisi: Meme Kanseri-Anemi ve Eritropoietin Değeri (BRAVE) çalışmasının sonuçları . In: Journal of Clinical Oncology , 2008, 26, pp. 592-598. PMID 18235117 .
104. ↑ Sina Vogt: yan etki ölüm riski: eleştiride kan oluşumu için ilaç. Köln Üniversite Hastanesi, Informationsdienst Wissenschaft'ta (idw-online.de) 11 Mayıs 2009 tarihli basın açıklaması, 15 Eylül 2015'te erişildi.
105. ↑ J. Bohlius ve diğerleri: Rekombinant insan eritropoezi uyarıcı ajanlar ve kanserli hastalarda mortalite: randomize çalışmaların bir meta-analizi . In: The Lancet , 2009, 373 (9674), s. 1532-1542. PMID 19410717 .
106. ↑ : CL Bennet ve ark. Kanser-İlişkili Anemi Tedavisinde Venöz tromboembolizm ve Ölüm Associated Rekombinant Eritropoietin ve Darbepoetin İdaresi . İçinde: JAMA , 2008, 299, s. 914-924.
107. ↑ Hematopoetik büyüme faktörleri ile tedavi. (PDF) Durum: Kasım 2008, Alman Hematoloji ve Onkoloji Derneği
108. ↑ Böbrek yetmezliğinde eritropoezi uyarıcı ajanları dikkatle reçete edin . Basın açıklaması, terapötik tavsiye, Federal Ortak Komite, 22 Eylül 2011
109. ↑ S. Ritter: Eritropoietin . İçinde: Kimya ve Mühendislik Haberleri , 2005, Sayı 83 (25).
110. ↑ JL Fox: FDA'nın kanser hastaları için eritropoietin kullanımını daha da kısıtlaması muhtemeldir . In: Nature Biotechnology , 2007, 25, s. 607-608. PMID 17557084 .
111. ↑ Eritropoietin: Pick-me-Up ve Cankurtaran . ( Memento 7 Eylül 2005 yılında Internet Archive )
112. ↑ Eritropoietinlerin Kapsamlı Bir Raporu . ( Memento 22 Şubat 2014 yılında Internet Archive ).
113. ↑ B Häussler: Makale. İGES Enstitüsü, 2008.
114. ↑ Arnd Krüger : Sidney'deki EPO oyunları da mı? ( Memento ait orijinal halinde 31 Aralık 2015 den Internet Archive ) Bilgi: arşiv bağlantısı otomatik olarak sokulmuş ve henüz kontrol edilmedi. Lütfen orijinal ve arşiv bağlantısını talimatlara göre kontrol edin ve ardından bu uyarıyı kaldırın. @1@ 2Şablon: Webachiv / IABot / limmatsharks.com
115. ↑ Alessandro Donati: Doping Maddelerinde Dünya Trafiği (PDF) WADA, Şubat 2007, (PDF, 542 KB).
116. ↑ Eylül 2009 itibariyle çevrimiçi Kırmızı Liste.