L- gulonolakton oksidaz

L- Gulonolaktonoksidaz ( GULO , gulo veya GLO ), aynı zamanda L -Gulono--lakton oksidaz olarak da bilinir, yüksek organizmalarda askorbik asit üretimiiçin çok önemli olan (Vitamin C) oksidazlar grubundanbir enzimdir .. Bu katalize son aşaması biyosentezi askorbik asitseçici oksidasyonu ile L- gulonolactone (ayrıca L- gulono-1,4-lakton ya da L- gulono-γ-lakton). L -Gulonolactonoxidase neredeyse tüm bulunur omurgalılar mevcut bilgi (2013) 'e göre - - (omurgalılar) ve hatta çok sayıda ile omurgasız (omurgasızlar).

L -Gulonolactonoxidase tarafından ifade a geni , gulo gen üretilebilir. Bir mutasyonla tetiklenen genetik bir kusur, etkilenen organizmanın artık askorbik asit üretemediği anlamına gelir . Gıda yoluyla yeterli C vitamini alımı olmadan, bu tür organizmalar insanlarda iskorbüt denilen hipovitaminoz C geliştirir . İnsanlarda ve çok sayıda diğer omurgalı gruplarında, Toplamda gerçek kemik balık (Teleostei), en çok Taksa bitler (ordosu) ve bazı takson ötücü kuşlar (Passeriformes) ve aynı zamanda tüm gine domuzları normal duruma (Caviidae) ancak üretmek askorbik asit tekabül genetik yetersizlik, evrim sırasında edinildi. C vitamini eksikliği belirtileri, genellikle C vitamini açısından zengin bir gıda nedeniyle yalnızca istisnai durumlarda ortaya çıkar. İnsanlarda ve diğer etkilenen iken amniotları Gulo mevcut olduğu bir şekilde sözde ve bu nedenle de adı GULOP veya GuloP ( P 'sahte' anlamına gelmektedir), bu gerçek kemik balık artık tespit edilememektedir.

Askorbik asidi, ilgili türler için tanımı gereği bir ' vitamin ' yapan tek şey L- gulonolakton oksidazın işlev kaybıdır . Fonksiyonel L- gulonolakton oksidaz içeren diğer tüm türler için askorbik asit sadece bir metabolittir .

İşlev ve açıklama

L -askorbik asit

Askorbik asit, tüm bitkiler ve hayvanlar için hayatidir ( esastır ). Olarak ototrofik organizmalar, bitkiler kendi askorbik asit ihtiyaçlarını karşılamak için hiçbir dışsal kaynaklarım var. Bu nedenle hepsi askorbik asidin kendi kendine sentezine bağlıdır. Öte yandan, temelde heterotrofik olan hayvanlar, ilke olarak askorbik asit gereksinimlerini, örneğin bitkileri yiyerek karşılayabilir. Bununla birlikte, omurgalıların büyük çoğunluğu askorbik asidi kendileri sentezleyebilir. Omurgasızların çok sayıda olduğu düşünüldüğünde, hangi türlerin askorbik asidi sentezleyebildiği hakkındaki bilgiler hala çok kabataslak ve bazı durumlarda çelişkilidir. Bitkilerdeki askorbik asit biyosentezi temelde hayvanlardan farklıdır. Örneğin, yüksek bitkilerin son sentez aşamasında , L - galaktono-1,4-lakton, L -galaktono-1,4---lakton dehidrojenaz (GLDH) enziminin substratıdır . L- gulonolakton oksidaz, bitkilerde askorbik asidin biyosentezinde hiçbir rol oynamaz.

Hayvanlarda biyosentez D - glikoz (üzüm şekeri) ile başlar . Bu enzimatik olan askorbik asit dönüştürülür ile dört aşamada , ara ürün D - , glukuronik asit , L - gulonik asit ve L- gulono-1,4-lakton. Hayvanlarda biyosentezin son basamağı için L- gulonolakton oksidaz enzimi gereklidir. L -gulono-1,4-laktonun askorbik aside oksidasyonunu katalize eder . Bu reaksiyon ayrıca askorbik asit üreten hücrelere kan damarları yoluyla sağlanan oksijeni de gerektirir . Reaksiyon sırasında 3,4 pozisyonunda L- gulonolakton halka sisteminden çıkan iki hidrojen atomu ile birlikte , hidrojen peroksit böylece reaksiyonun bir yan ürünü olarak oluşur .

L- gulonolakton oksidaz enziminden yoksun olan veya bir mutasyon nedeniyle düzgün çalışmayan organizmalar askorbik asidi kendileri üretemezler. Bu organizmalar, gıdalardan yeterli miktarda askorbik asidin alınmasına bağlıdır. Aksi takdirde, C vitamini eksikliği ile hastalanırlar.

Askorbik asit (biyosentezindeki son aşamalar 3b gulonik asit):
L- gulonik asit ( 1 ) dönüştürülür için L gulonolactone ( L gulono-1,4-lakton) ( 2 ) , bir katalitik etkisi altında glukono -laktonaz ( A ) . Son adımda, L- gulonolakton oksidaz ( B ), L - gulonolaktonun , kendiliğinden askorbik aside tautomerize olan 2-keto- L - gulonlakton'a ( 3a ) seçici oksidasyonunu katalize eder ( 3b ) . Oksidasyonun yan ürünü olarak hidrojen peroksit (H ₂ O ₂ ) oluşur . Bir organizma L- gulonolakton oksidaz enziminden yoksunsa , askorbik asit üretemez. Daha sonra hayatta kalmak için eksojen askorbik asit alımına bağlıdır. Aksi takdirde C vitamini eksikliği nedeniyle hastalanacak ve bu da birkaç ay sonra ölüme yol açacaktır.

L- gulonolakton oksidaz, mikrozomal bir enzimdir. Sıçanlarda ve diğer gulo-pozitif memelilerde hepatositlerin (karaciğer hücreleri) mikrozomlarında bulunur . Aktif tarafı mikrozomun lümenine çıkıntı yapan membrana bağlı bir enzimdir . Buna karşılık, oksitlenmiş substrat - askorbik asit - endoplazmik retikulum yönünde ekstraluminal olarak salınır . Reaksiyon sırasında da üretilen hidrojen peroksit, eşdeğer miktarlarda glutatyon ile azaltılır . Tercih edilen bir alt-tabaka için L- gulonolactone oksidaz olan L- gulono-1,4-lakton. Ek olarak, L - galaktonolakton , D - mannonolakton ve D - altronolaktonun oksidasyonunu da katalize edebilir . Bunun aksine, L - idonolakton veya D- glukonolakton gibi diğer γ-laktonların oksidasyonu katalize edilmez. Açıktır ki, uygun substratlar , ikinci karbon atomu üzerinde bir hidroksi grubuna sahip olmalıdır . Michaelis sabiti (K _m değeri) L- gulonolactone oksidaz 0.007 ile 0.15 mM arasındadır. Prensip olarak, elektron transferi ile ilgili L- gulonolactone oksidaz gibi oksijen ile sınırlı değildir ve elektron alıcısı . Fenazin metosülfat veya potasyum heksasiyanidoferrat (III) gibi diğer oksitleyici maddeler de L - gulonolakton oksidaz aracılığıyla L -gulono-1,4-laktonu askorbik aside oksitleyebilir. Sıçan karaciğerinden izole edilen L- gulonolakton oksidaz 440 amino asitten oluşur ve 50.605 g / mol molar kütleye sahiptir. Bu enzimi kodlayan gen , 1320 nükleotidlik bir açık okuma çerçevesine sahiptir .

Olay ve kanıt

İçin ifadesi L -Gulonolactonoxidase Çevrilecek olan mRNA çeşitli organlarda stingray Himantura signifer aracılığıyla burada jel elektroforezi görselleştirilmiş. Bu tür, yalnızca böbreklerde askorbik asit üretir.

L- gulonolakton oksidaz enzimini kodlayan gulo geni hemen hemen tüm omurgalılarda bulunur. Öncelikle karaciğerdeki hücreler veya ifade edilen böbrekler tarafından kullanılır . Bu iki organ, omurgalılarda askorbik asidin ana üreticileridir. Omurgalılarda farklı gelişim çizgilerinde evrim sürecinde böbreklerden karaciğere askorbik asit sentezinde bir değişiklik birbirinden bağımsız olarak gerçekleşti. Böylece, balık , amfibiler , sürüngenler ve evrimsel eski kuş - emir aynı zamanda, yumurta bırakan memelilerde ( Yumurta koyan , Yumurta koyan) böbrekte üretilir askorbik asit. Aksine, askorbik asit üretimi, evrimsel genç kuş takımlarında ve karaciğerde daha yüksek memelilerde (plasentalia) gerçekleşir. Marsupials (Marsupialia) hem böbreklerde hem de karaciğerde askorbik asit üretir. Daha büyük karaciğere geçiş, stres koşulları altında daha yüksek bir seçim baskısının sonucu olabilir , homeostazın daha iyi korunması olabilir.

Gulo , birçok organizma tarafından yalnızca bireysel gelişimlerinin sonraki bir aşamasında ifade edilir. Örneğin, sıçan fetüsleri yalnızca 16. günden itibaren askorbik asit üretebilirler. Gulo'nun ifadesi çeşitli uyaranlarla artırılabilir. Bu, örneğin, içermektedir glikojenolize (parçalanmasını glikojen ). Çeşitli gibi ilaçlar barbitüratlar , fenazon ve aminofenazon , hem de kanserojen gibi metilkolantren veya benzo [ a ] piren , artış gulo , deney hayvanlarında ifade. Bunun nedeni muhtemelen bu ksenobiyotikleri detoksifiye etmek için artan glukuronik asit ihtiyacıdır . Açıktır ki, glukuronik asit yolundaki tüm enzimler yukarı doğru düzenlenmiştir.

Bazı türler askorbik asidi kendi başlarına sentezleyemez. Mevcut duruma göre, bunun nedeni her zaman gulo genindeki bir kusur veya silinmesidir .

1970'lere kadar, kusurlu veya eksik bir gulo geninin klasik tespit yöntemi, test hayvanlarını askorbik asitten olabildiğince arındırmak ve ardından onları C vitamini eksikliği semptomları açısından incelemekten ibaretti. Daha sonra, in vitro , örneğin doku homojenatlı L -Gulono-1,4-lakton, - biyosentezde askorbik asidin öncü molekülü - ofset ve doku homojenatlı test edilecek türlerin karaciğer veya böbreklerinden birinin olduğu teknikler geliştirildi . katalitik L- gulonolakton oksidazın etkisi altında oluşan askorbik asit miktarını belirledi. Her ikisi de L- gulonolakton oksidaz varlığının dolaylı tespit yöntemleridir . Modern yöntemleri gen ekspresyon analizi ile ilgili gulo , örneğin Gulo özgü antikorların ve üzerine dayanır Western Blot , hem de ilgili floresan in situ hibridizasyon .

Omurgasızlar ve Bazal Omurgalılar

Oldukça "ilkel" bir omurgalı olan deniz börek otu , L- gulonolakton oksidaz aracılığıyla vücudunda askorbik asit üretebilir.

Omurgasızlar ("Omurgasızlar") ve balıklar üzerinde yapılan rastgele testler sırasında , L- gulonolakton oksidaz aktivitesi veya genel olarak bu hayvanların askorbik asidi sentezleyebilme yeteneklerine dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Bu türlerden biri, örneğin, çöl çekirgesidir ( Schistocerca gregaria ). 1970'lerde bu sonuçlar, balıkların, böceklerin ve diğer omurgasızların temelde askorbik asit üretemediği görüşüne yol açtı. L- gulonolakton oksidazın modern amfibilerde aktif formda mevcut olduğu bilindiğinden , hipotez, L- gulonolakton oksidazın sadece yaklaşık olarak önceki dönemde meydana gelen omurgalı kara kayması sırasında mevcut olduğu varsayımıyla desteklenmiştir . 416 - 359 Milyonlarca yıl önce yeni edinilmiş bir özellik olduğuna inanılıyor. Argümana göre askorbik asit ihtiyacı, karaya çıkmayla ilişkili artan oksidatif stres nedeniyle önemli ölçüde daha yüksektir.

Ancak bu hipotez oluşturulurken, bununla doğrudan çelişen eski çalışmalar dikkate alınmadı. Örneğin, 1922 gibi erken bir tarihte, "model organizma" Drosophila melanogaster'ın (kara karınlı meyve sineği) diyetinde askorbik asit olmadan işlev gördüğü bulundu. Aynısı kırmızı pamuk kurdu ( Pectinophora gossypiella ) ve güve Argyrotaenia velutinana için de geçerlidir . Ek olarak, sistematik hatalar yapıldı . İncelenen balıkların tümü , ışın yüzgeçlerinin (Actinopterygii) nispeten güçlü bir şekilde türetilmiş bir grubu olan gerçek kemikli balıklara (Teleostei) aitti . Askorbik asit sentezleme yeteneği daha ilkel radyasyon yüzgeçlerinde, akciğer balıklarında (Dipnoi), köpekbalıklarında (Selachii) ve vatozlarda (Batoidea) gösterildikten sonra, bu yeteneğin yalnızca omurgalılarda karaya çıkarak evrimsel olarak kazanıldığı varsayımı artık geçerli değildi. dayanıklı. Çok orijinal bir omurgalı olan deniz fenerinde ( Petromyzon marinus ) 1998 yılında aktif L- gulonolakton oksidaz tespit edildikten sonra , askorbik asit sentezinin tüm omurgalıların orijinal bir özelliği olduğu ve sadece birkaç satırda kaybolduğu varsayılabilir. geliştirme. Bununla birlikte, omurgasızlarda askorbik asit sentezinin yeteneği hakkındaki bilgi, L- gulonolakton oksidaz tarafından mümkün kılınan bu yeteneğin ilk kez evrim sürecinde ne zaman ortaya çıktığını şu anda (2013) belirleyemeyecek kadar eksiktir .

L- gulonolakton oksidaz içermeyen "yüksek" omurgalılar

Askorbik asidi kendi başlarına sentezleyemeyen tüm omurgalılarda, nedeni her zaman biyosentezin son aşamasını askorbik aside katalize eden gen ürünü olan gulo genidir. Bu hayvanların hiçbirinde askorbik asit biyosentezinde rol oynayan diğer üç enzimden birinde genetik bir kusur yoktur. Bunun açıklaması, Gulo'daki bir kusurun yalnızca askorbik asit sentezini etkilemesi, diğer enzimlerle ilgili bir genetik kusurun diğer maddelerin biyosentezini kesintiye uğratmasıdır. Örneğin, glukono-laktonaz üretimini engelleyen genetik bir kusur, yalnızca L- gulonolakton sentezini kesintiye uğratmakla kalmaz, aynı zamanda diğer şeylerin yanı sıra, pentoz fosfat yolunu ve kaprolaktamın parçalanmasını da kesintiye uğratır . Gulo Ascorbinsäurebiosynthese diğer genler, çok daha küçük bir seçim baskısı ile karşılaştırıldığında gen konusu. Bir işlev kaybının daha az ölümcül sonuçları vardır ve bazı organizmalar söz konusu olduğunda, açıkça herhangi bir olumsuz etkisi yoktur. Birkaç omurgalı soyu L- gulonolakton oksidaz için negatiftir. Bunların hepsi gerçek kemikli balıklar (Teleostei), ötücü kuşlar (Passeriformes) ve yarasaların bazı aileleri (ordosu) kobay (Caviidae) ve tüm ailesinin tüm türlerdir ait türlerin için itaat (kuru burunlu maymunlar kuru burunlu primatlarda ), insanlarınki dahil. Gerçek kemikli balıklarda, kobaylarda ve kuru burunlu primatlarda genetik bozukluk o kadar ciddidir ki, evrimsel anlamda geri dönüşü olmayan olarak sınıflandırılabilir. Buna karşılık, orijinal gulo sözde geninin evrim sırasında bazı yarasa ve ötücü kuş türlerinde yeniden aktive olduğu anlaşılıyor. Mevcut bilgi durumuna göre, etkilenen türlerin besinlerinin bu "gen yeniden aktivasyonunda" hiçbir rolü olmadığı açıktır. Bu nedenle askorbik asidi sentezleme kabiliyetinin kaybının nötr bir özellik olduğuna inanılmaktadır .

Gerçek kemikli balık (Teleostei)

Özelliği dağılımı gulo pozitif (aktif madde ile L- gulonolactone oksidaz) ya da gulo-negatif (aktif olmayan L- basitleştirilmiş omurgalı ağaç gulonolactone oksidaz). Gerçek kemikli balıklar (Teleostei), esas olarak Gulo-negatif olan tek büyük gruptur.
Karada yaşayan omurgalılar (Tetrapoda) temelde gulo-pozitif büyük bir gruptur, ancak bazı taksonlar içerir - özellikle memeliler arasında - bunlar da işlevsel L- gulonolakton oksidaz içermiyor. Bunlar aşağıda ayrı olarak listelenmiştir.

Deniz mersin balığı ( Acipenser fulvescens ) , kıkırdak organoidlerinin alt sınıfına aittir ve teleost değildir. L- gulonolakton oksidaz vasıtasıyla böbreklerinde askorbik asit üretirler .

Buna karşılık, gerçek bir kemikli balık olan Atlantik somonu ( Salmo salar ), L- gulonolakton oksidaz geninden yoksundur .

Başlangıçta, balıkların askorbik asidi sentezleyemediği ve bu yeteneğin ilk kez evrim sırasında erken kara omurgalılarında geliştiği varsayılıyordu. Kapsamlı araştırmalara dayanarak, artık gerçek kemikli balıklar (Teleostei) dışındaki tüm balıkların vücutlarında askorbik asit ürettiğini biliyoruz. Bunu , tüm gulo-pozitif balıkların böbreklerinde üretilen L- gulonolakton oksidaz yardımıyla yaparlar. Askorbik asit sentezi, omurgalılarda bulunan ve yaklaşık 200 ila 210 milyon yıl önce teleost hayvanının ortak atası tarafından kaybedilen atalardan kalma bir özelliktir. Bu özelliğe neden olan gen kaybı görünüşe göre tamamlanmış. BLAST algoritmasını kullanarak, Gulo dizisi veya kalıntıları, teleost bir hayvanın tamamen dizilenmiş genomlarının hiçbirinde bulunamamıştır . Karşılaştırma olarak, temel bir buluntular, protein dizisi arasında L arasında -Gulonolactonoxidase evcil tavuk ( Gallus domesticus ), içinde bulunan bir% 74 eşleme beyaz mersin ( Acipenser transmontanus hatta) ve Ciona intestinalis ( Ciona intestinalis ) ya da bir % 48 anlaşma. Gulo geni kodlayan L gulonolactone oksidaz, bu nedenle oldukça olan korunmuş bir çok takson boyunca . Teleostier genomunda gulo geninin kalıntılarının bulunmamasının nedeni , söz konusu genin 200 milyon yıl boyunca tanınmayacak şekilde mutasyona uğraması veya genin silinmiş olmasıdır .

Ötücüler (Passeriformes)

Drosselrohrsänger tür gelen ötleğeni bir sahiptir L vücudundaki askorbik asit üretemez böylece -Gulonolactonoxidase ve.

Basitleştirilmiş bir kuş soy ağacında (Aves) gulo-pozitif veya gulo-negatif özelliğinin dağılımı . Passeriformes içinde askorbik asidi sentezleme kabiliyetinin nispeten eşit dağılımı veya yetersizliği nedeniyle, Passeriformların varsayımsal ebeveyn formlarında ve gri noktalı olarak gösterilen alt gruplarında bu özelliğin durumu hakkında net bir sonuç çıkarılamaz. çizgiler.

Ötücü kuşların takımı (Passeriformes) evrimsel açıdan nispeten genç bir taksondur . Bazı türler askorbik asidi kendi başlarına sentezleyemez. Diğerleri, diğer birçok kuş türünde olduğu gibi böbreklerde değil, karaciğerde askorbik asit sentezler. Bazı ötücü kuş türlerinde karaciğerde senteze geçiş ve fonksiyon kaybı, bazı yazarlar tarafından "evrimsel ilerleme" olarak kabul edilir.

Kabile geçmişinin daha yakından incelenmesi, askorbik asidi sentezleyemeyen ötücülerin monofiletik olmadığını açıkça ortaya koymaktadır . Askorbik asit sentezleyememesinin ötücü kuşların atalarından kalma bir durum olduğunu varsayarsak, yetenek farklı soylarda dört kez yeniden kazanıldı ve bir kez daha kaybedildi ( Terpsiphones'da ). Öte yandan, askorbik asit sentezleme yeteneğinin atadan kalma durum olduğu varsayılırsa, bu yetenek farklı soylarda üç kez kaybedilmiş ve üç kez geri kazanılmıştır.

Yarasalar (chiroptera)

Yarasaların (Chiroptera) basitleştirilmiş bir soy ağacında Gulo-pozitif veya Gulo-negatif özelliğinin dağılımı .

Yarasa türleri Vesperugo abramus ve uçan tilki cinsi Pteroptus üzerinde yapılan incelemelerin ardından askorbik asit sentezleyemediklerini tespit ettikten sonra , 1976 yılında 6 farklı familyadan toplam 34 yarasa türü bu yetenek için detaylı olarak incelenmiştir. Bu hayvanlarda hiçbir gulo aktivitesi bulunmadıktan sonra, 1976'daki erken sonuç, bunun genellikle yarasalar için geçerli olduğu sonucuna vardı. Bu varsayımın 2011'de revize edilmesi gerekiyordu: Uçan tilki türü Rousettus leschenaultii ve yarasa türü Himalaya yuvarlak yapraklı burun ( Hipposideros armiger ) söz konusu olduğunda, şaşırtıcı bir şekilde gulo geninin bu hayvanlarda bir sözde gen olmadığı bulundu . Yarasaya özgü poliklonal bir gulo antikoru ile L- gulonolakton oksidaz nihayet bu iki yarasa türünde tespit edildi - bu nedenle askorbik asit üretebiliyorlar. Fare ile karşılaştırıldığında, L- gulonolakton oksidaz üretimi altı veya dört kat azalır. Günümüzde genel kabul gören yarasaların filogenisine dayanarak , başlangıçta inaktif olan gulo geninin bu iki türde evrimsel olarak yeniden aktive edildiği sonucuna varılabilir . Örneğin teleostların aksine, bu mümkündür, çünkü gulo geninin dizisi her iki türde de çok iyi korunmuştur ve gulo-pozitif memelilerinkinden sadece biraz farklıdır. Genin yeniden aktivasyonu muhtemelen sadece genin ekspresyonunu düzenlemeye dahil olan alanlarda mutasyonları gerektirdi. Aktivitenin bir fareninkinden önemli ölçüde daha düşük olması gerçeği, ekspresyon oranını artırmak için daha fazla mutasyonun gerekli olacağını düşündürmektedir. Öte yandan, bu iki türdeki gulo geninin daha ileri evrimsel gelişimi de tam tersi yönde ilerleyebilir, yani artık aktif olmayan bir psödojen olma yolundadır. Tüm Kalong -Flughund ( pteropus vampyrus ekson genomunda gulo-negatif), hem de 11 ve 12 gibi, 3 ila 8 olduğu bulundu. Sekans, indellerden ve durdurma kodonlarından muaftır , böylece gen yapısı hala büyük ölçüde sağlamdır. Bununla birlikte, ilişkili amino asit dizisi, diğer on bir memeli türünde tamamen korunan pozisyonlarda sekiz mutasyona sahiptir. Bu nedenle, bu gen muhtemelen eksprese edilse bile, gen ürününün - L- gulonolakton oksidazın - işlevsel olmadığı varsayılır. Uçan Kalong tilkisindeki gulo geninin durumu , muhtemelen çok fazla ters mutasyon gerekli olacağından , artık evrim sırasında yeniden etkinleştirilemeyen bir gen örneğidir . Yarasaların gulo genindeki değişiklikler evrimsel açıdan nispeten yenidir. Örneğin, kayıp fonksiyon-mutasyon içinde cinsine pteropus yalnızca yaklaşık 3 milyon yıl önce gerçekleşti.

Gine domuzu (Caviidae)

Kobaylarda - resimde vahşi bir kobayda ( Cavia aperea ) - L- gulonolakton oksidaz üretme yeteneği yaklaşık 14 milyon yıl önce kaybolmuştur.

Gine domuzları Gulo-negatiftir ve bu özellik tıp tarihindeki özel bir olay ile ilişkilidir: Daha 1907 gibi erken bir tarihte, iki Norveçli doktor Axel Holst ve Theodor Frølich , kobayların yalnızca tahıldan oluşan belirli bir diyetle klinik bir tablo geliştirdiklerini keşfettiler . veya ekmek insanlardaki iskorbüt hastalığına karşılık gelir. İlk kez, özellikle C vitamini eksikliği hastalığını deneysel bir hayvana aktarmayı başardılar . Ayrıca beyaz lahana , havuç veya karahindiba ile tek taraflı bir diyetle test hayvanlarının hastalanmadığını göstermeyi başardılar . Yemlenmiş yulaf veya arpanın önceden filizlenmesine izin verirlerse, kobaylar da hastalanmazdı. Çimlenen tahılı beslemeden önce kuruturlarsa veya 37 ° C'ye ısıtırlarsa, kepek önleyici özellikleri tekrar kaybolurdu. Holst ve Frølich deneyleriyle iskorbüt hastalığının bir eksiklik hastalığı olduğunu kanıtlamayı başardılar . Holst ve Frølich'in deneylerinden 19 yıl sonra askorbik asit Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt tarafından keşfedildi.

Fareler, fareler ve kobayların gulo geninin karşılaştırmalı sekans analizleriyle , kobay hattının (büyük kirpi akrabaları grubuna karşılık gelir ) sıçan-fare hattından ayrılma zamanındaki bir noktadan ( ıraksama süresi ) başlayarak ( kunduz akrabaları , fare akrabaları ve uçan sincaplardan oluşan geniş bir gruba karşılık gelir ) yaklaşık 72 mya'da , gine domuzlarında gulo geninin işlev kaybı mutasyonunun zamanı yaklaşık 14 mya'ya tarihlenir. Nispeten genç yaş ve gulo psödojendeki diğer mutasyonların tipi, bu işlev kaybının diğer memelilerde, örneğin kuru burunlu primatlarda olduğundan bağımsız olarak ortaya çıkmış olması gerektiğini açıkça göstermektedir. İçinde kobay gulo sözde, ekson 1 ve 5, tamamen kayboldu ve kuru burunlu primatlarda orijinal on iki ekson yedi kayıp vardı ekson 6 kısmen kaybetti. L- gulonolakton oksidazın fonksiyon kaybına neden olan ilk mutasyon türü, hem kobaylarda hem de kuru burunlu primatlarda hala tamamen belirsizdir.

ODS sıçanları ve sfx fareleri

ODS sıçanları ( Osteojenik Bozukluk Shionogi ), L- gulonolakton oksidaz işlevinin bir nokta mutasyonu nedeniyle tamamen durduğu mutasyona uğramış albino sıçanların ( Wistar sıçanları ) bir suşudur. Gen ürünündeki nükleotid 182'deki tek bir GA mutasyonu ( guanine karşı adenin ) , L- gulonolakton oksidazın 61. pozisyonundaki amino asit sisteininin tirozin ile yer değiştirmesine yol açar, bu da tam fonksiyon kaybına (fonksiyon kaybı mutasyonu) yol açar. ) oksidaz Sonuç.

2000 yılında, bir fare türünün ilk olarak kendiliğinden kırıklara eğilimli olduğu bildirildi. Sfx fareleri ( kendiliğinden kemik kırıkları ) olarak bilinen bu hayvanlarda, başlangıçta 14. kromozomda genetik bir kusurun neden olduğu bulundu. 2005 yılında , bu kromozom üzerindeki gulo geninin silinmesi olduğu keşfedildi . Sfx fareleri diyetlerinde yeterli miktarda C vitamini alırsa , kendiliğinden kemik kırılmaları eğilimi kaybolur.

Kobaylara ek olarak, ODS sıçanları ve sfx fareleri , özellikle C vitamini metabolizması deneyleri için model organizmalar olarak kullanılır .

Kuru burunlu primatlar (Haplorhini)

Genel olarak

Yüksek memelilerin (Eutheria) basitleştirilmiş bir soy ağacında gulo-pozitif veya gulo-negatif özelliğinin dağılımı .

Kuru burunlu primatların temsilcileri olarak Koboldmakiler , diğer "yarı maymunlardan" ( lemurlar , lorisler , vb. ) çok "gerçek" maymunlarla (insanlar dahil) daha yakından ilişkilidir . Bu ilişkinin bir göstergesi, "gerçek" maymunlar gibi Koboldmakis'in de Gulo-negatif olmasıdır.

Birkaç primat türünün GuloP geninin 164 baz çift ekson 10 uzantısı üzerindeki nükleotid ikamelerinin sayısı . Kladogramın dallarındaki sayılar, baz ikamelerinin sayısına karşılık gelir.

Şu anda (2013) , kuru burunlu primatlarda (Haplorhini) gulo işlevinin kaybının , kuru burunlu primatların (eski dünya maymunları, yeni dünya maymunları ve goblin lemurları) lemur hattından (77.5 mya) ayrıldı.

İşlevsiz psödojenler, seçim baskısına maruz kalmadıkları ve bu genlerdeki mutasyonların ilgili organizma için evrimsel bir avantajı veya dezavantajı olmadığı için, tipik olarak yüksek bir mutasyon oranı gösterirler. Bu nedenle, özdeş gen segmentlerini karşılaştırarak, kuru burunlu primatların gelişiminin ayrı ayrı hatları arasındaki ilişkiler analiz edilebilir. 1999'da bir Japon araştırma grubu , birkaç primat türünde GuloP'nin 10 eksonu üzerindeki 164 baz çiftiyle bir gen segmentini karşılaştırdı . Bu bölümdeki baz çifti ne kadar azsa, iki türü karşılaştırırken farklılık gösterirler, birbirleriyle o kadar yakından ilişkilidirler. İnsanların en yakın akrabaları olan şempanzeler söz konusu olduğunda, insanlardaki GuloP geniyle olan farklılıklar aslında en küçük olanıdır.

ABD biyolog için Jerry Coyne , GuloP olan evrime delil en önemli parçalarının ve sözde "karşı bir argüman biri akıllı tasarım ". Gulonun işlevini yitirmesi ve primatlar arasındaki akrabalık dereceleriyle ilişkili mutasyon farklılıkları, ancak bu türün evrimi ve ortak ataları ile açıklanabilir. Coyne, diğer şeylerin yanı sıra, neden bir "tasarımcının" insanlarda askorbik asit sentezi için bir mekanizma kullandığını, ancak ondan sorumlu genlerden birini değiştirerek onu tekrar kapattığını soruyor.

İnsanlar ( homo sapiens )

GuloP , şu ana kadar insanlarda bulunan ve karakterize edilen yaklaşık 80 sözde genden biridir. Bu yer almaktadır kromozom 8 gen lokusu 21.1. GuloP altı yaklaşık oluşur Eksonların , hiçbiri kodun hangi. Bu, bu genin genetik koda karşılık gelen bir proteinin biyosentezi için bir şablon görevi görmediği anlamına gelir - enzim L- gulonolakton oksidaz - bu nedenle buna psödogen denir. Buna karşılık, sıçanlardaki tam işlevsel gulo geni on iki eksondan oluşur. İnsanlarda transkriptin uzunluğu 748 baz çiftidir. Sıçan gulo genindeki on iki eksondan sadece 7, 9, 10 ve 12 ekzonları insanlarda bulunur.Ekson 8 ve 11 muhtemelen silinmedir . Elde edilen eksonlarda genellikle psödogenlere özgü yüksek sayıda mutasyon bulunur.

1970'lere kadar belirli popülasyonların - özellikle Eskimoların - vücutlarında askorbik asidi sentezleyebileceklerine dair spekülasyonlar vardı . O zamanlar neredeyse tamamen balık ve etten oluşan günlük diyetten, günlük C vitamini ihtiyacının karşılanamadığı görülüyordu. Bugün, Eskimoların - diğer tüm insanlar gibi - organizmalarında L- gulonolakton oksidaz bulunmadığını ve dolayısıyla askorbik asit sentezleyemediklerini biliyoruz. Genellikle çiğ, ancak en fazla hafif pişmiş etin hazırlanması, içerdiği C vitamininin büyük ölçüde korunmasını sağlar.Günlük diyet yoluyla yaklaşık 15 ila 20 mg C vitamininin emildiği varsayılmaktadır. İskorbüt hastalığını önleyecek kadar yüksek bir miktar. Ek olarak, çiğ fok veya ren geyiği karaciğeri yemekten gerçek C vitamini takviyesi vardır . Günlük C vitamini ihtiyacını karşılamak için 100 gram civarında tüketilmesi yeterlidir. Of Eskimolar olduğu muktuk çok takdir (balina derisi) ve bu sürece analizi ile C vitamini içeriği yüksek göstermek edemeden. Maktaaq, 100 gramda yaklaşık 35 mg C vitamini içerir - bazı turunçgillerin sahip olduğundan daha yüksek bir C vitamini konsantrasyonu . Sonuç olarak, geleneksel diyete sahip bir Eskimo'nun günde yaklaşık 40 mg C vitamini tükettiği varsayılmaktadır.

İşlev kaybının nedenleri

Evrimsel bir bakış açısına göre, yalnızca bu türler , diyetleri yoluyla yeterli miktarda askorbik asidi kalıcı olarak yutarlarsa L- gulonolakton oksidaz işlevini kaybedebilirler. Aksi takdirde Gulo'daki bir fonksiyon kaybı mutasyonu, önemli bir seçim dezavantajı olacaktır. Askorbik asit üretemeyen tüm hayvan türleri doğal olarak C vitamini bakımından zengin besinler yerler. Bu, gulo negatif olan çeşitli türler üzerinde yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkinler için önerilen günlük C vitamini dozu, vücut ağırlığının kilogramı başına günde 1 mg iken, vahşi doğada, örneğin goriller 20-30, kürklü maymunlar 88 ve Geoffroy'un örümcek maymunları 106 mg C vitamini alır. günlük vücut ağırlığı kg başına. Jamaika meyve bat ( Artibeus jamaicensis ) da 258 mg / kg / gün arasında bir değere ulaşır. Gulo-negatif türlerde seçim baskısı eksikliğinin bir başka göstergesi de bu hayvanların çok farklı, ancak her zaman C vitamini açısından zengin diyetlere sahip olmasıdır. Tersine, örneğin bitki tohumlarının özel tüketimi yoluyla düşük C vitamini diyetine sahip hiçbir gulo-negatif tür henüz bulunmamıştır. Gıda yoluyla alınan askorbik aside ek olarak vücudun kendi sentezi yoluyla fazla miktarda askorbik asit, herhangi bir seçim avantajı sunmuyor gibi görünmektedir. Normal C vitamini yönünden zengin diyetin C vitamini ile takviye edilmesinin kobaylar üzerinde herhangi bir olumlu etkisi yoktur. Birçok omurgalıdaki seçim baskısı, gulo aktivitesinin hem kaybı hem de geri kazanımı için açıkça çok düşüktür.

İki kez Nobel Ödülü sahibi Linus Pauling , potansiyel olarak bu kadar hayati olmasına rağmen, bazı türlerin askorbik asit sentezleme yeteneğini neden kaybedebileceği sorusunu yoğun bir şekilde ele aldı. İnsanların doğrudan, erken bir atasının yaklaşık 25 milyon yıl önce bu hayvan türünün beslenmesinin askorbik asit açısından zengin olduğu bir bölgede yaşadığı tezini insanlar için ortaya koydu. Bir mutasyon nedeniyle, vücudun askorbik asidi sentezleme yeteneği kaybolmuştur. Muhtemelen bu, bir enzimin işlev kaybı nedeniyle oldu. Diyet yoluyla yeterli C vitamini mevcut olduğundan, bu mutasyonun olumsuz bir etkisi olmadığı gibi, tam tersine bir seçim avantajı anlamına da geliyordu. Bu, bu mutantların askorbik asit biyosentezinin inşası ve işletilmesi için artık herhangi bir kaynak yatırımı yapmak zorunda kalmamasından kaynaklandı.

Askorbik asit sentezinin kaybıyla açığa çıkan enerji, artık etkilenen organizmalar için başka amaçlar için mevcuttu, bu da onlara mutant olmayanlara göre bir avantaj sağladı. Bu yaklaşımla Pauling, büyük ölçüde yaşam tarihi teorisini ve daha azdır hipotezini takip etti. İkincisi, genetik kayıpların evrimde önemli bir rol oynadığını ve evrimsel bir avantaj anlamına gelebileceğini söylüyor.

Askorbik asit, yüksek organizmalarda hipoksiye bağlı faktör 1α'yı (HIF-1α) düzenler . Artan askorbik asit seviyeleri ile, HIF-1α'nın üretimi ve aktivitesi önemli ölçüde azalır. Aktive edildiğinde, HIF-1α yüzlerce stres geninin ifadesini yukarı düzenler . Bu deneysel gözlemlerden, askorbik asidi sentezleme yeteneğini kaybeden organizmaların, HIF-1α aktivitesini askorbik asidin eksojen alımı yoluyla düzenleyebildikleri için evrimsel bir avantaja sahip oldukları hipotezi geliştirildi. Askorbik asit tedariki yeterliyse, transkripsiyon faktörü HIF-1a, bir askorbik asit eksikliği durumunda olduğundan daha az aktiftir. Bu şekilde, organizma açıkça askorbik asidin tedarik durumunu tanıyacak bir konuma getirilir. Diğer sözde genlerle ilgili çalışmalardan, gen ürünleri (= proteinler) sağlamamalarına rağmen , diğer genlerin ekspresyonunda önemli epigenetik işlevlere sahip oldukları bilinmektedir . GuloP'un bunda nasıl bir rol oynadığı ve evrimsel bir avantaj sağlayıp sağlamadığı hala büyük ölçüde bilinmiyor.

Başka bir hipotez, askorbik asidin kendi kendine yeterliliğinin avantajının, askorbik asit sentezinin dezavantajlarından ağır basmadığını varsayar . İçinde oksidasyonu L ile katalize gulonolactone L gulonolactone oksidaz, hidrojen peroksit, bir yan ürün olarak üretilir. Üretilen antioksidan askorbik asidin bir molekülü için, bir oksitleyici ajan hidrojen peroksit molekülü üretilir. Bu da askorbik asit üreten hücrelerde oksidatif stresi ve glutatyon ihtiyacını artırır. Askorbik asit ile birlikte glutatyon en önemli hücre içi antioksidandır. Bu hipotezi takiben, yeterli bir eksojen askorbik asit tedariki ile, L- gulonolakton oksidaz aktivitesinin kaybı evrimsel bir avantajdı. Bununla birlikte, bu hipoteze karşı, Gulo geninin bazı türlerde tekrar mutasyona uğradığı gerçeğinden bahsediyor . Mevcut duruma (2013) göre, askorbik asit sentezinin çoklu kaybı ve geri kazanımının, nötr bir özellik için beklendiği gibi, tesadüfi olması daha olasıdır. Ancak bu özellik, diyette yeterli C vitamini olduğu sürece nötrdür.

L- gulonolakton oksidazın işlev kaybı diyette kısıtlamaya yol açar. Özellikle kuru burunlu maymunlar için, gerekli diyete daha iyi uyum sağlamak için işlev kaybının duyusal yeteneklerde daha fazla gelişmeye, davranışta değişikliklere ve metabolizmada değişikliklere yol açtığı varsayılmaktadır. Bu, maymunlarda trikromatik görüşün gelişmesine yol açmış olabilir ; bu, diğer şeylerin yanı sıra meyvelerin renk farklılaşması için yiyecek aramada evrimsel bir avantaj sunar.

Bireysel kanıt

1. ↑ ^{a b c d} Gerald F. Combs: Vitaminler. 4. baskı, Academic Press, 2012, ISBN 0-12-381981-4 , s. 236. Google kitap aramada kısıtlı önizleme .
2. ^ PL Conklin: Bitkilerde askorbik asidin rolü ve biyosentezindeki son gelişmeler. İçinde: Bitki, Hücre ve Çevre. Cilt 24, 2001, s. 383-394, doi: 10.1046 / j.1365-3040.2001.00686.x .
3. ↑ RD Hancock, D. McRae ve diğerleri: Floemde L-askorbik asit sentezi. İçinde: BMC bitki biyolojisi. Cilt 3, Kasım 2003, sayfa 7, doi: 10.1186 / 1471-2229-3-7 , PMID 14633288 , PMC 317296 (serbest tam metin).
4. ↑ ^{a b c d e} IB Chatterjee: Askorbik asidin evrimi ve biyosentezi. İçinde: Bilim. Cilt 182, Sayı 4118, Aralık 1973, sayfa 1271-1272, PMID 4752221 .
5. ↑ ^{a b c d e} D. Glaubitz: Omurgasızlarda askorbik asit ve askorbik asit sentezi - karşılaştırmalı bir analiz. Tez, Free University of Berlin, 2004, s. 1–20.
6. ↑ N. Smirnoff, PL Conklin, FA Loewus: Bitkilerde askorbik asidin biyosentezi: bir rönesans. In: Bitki fizyolojisi ve bitki moleküler biyolojisinin yıllık incelemesi. Cilt 52, Haziran 2001, sayfa 437-467 , doi: 10.1146 / annurev.arplant.52.1.437 , PMID 11337405 .
7. ^ GL Wheeler, MA Jones, N. Smirnoff: Daha yüksek bitkilerde C vitamininin biyosentetik yolu. İçinde: Doğa. Cilt 393, Sayı 6683, Mayıs 1998, sayfa 365-369, doi: 10.1038 / 30728 , PMID 9620799 .
8. ↑ CL Linster, TA Gomez ve diğerleri: Arabidopsis VTC2, bitkilerde askorbik aside giden Smirnoff-Wheeler yolundaki son bilinmeyen enzim olan GDP-L-galaktoz fosforilazı kodlar. İçinde: Biyolojik kimya Dergisi. Cilt 282, Sayı 26, Haziran 2007, sayfa 18879-18885, doi: 10.1074 / jbc.M702094200 , PMID 17462988 , PMC 2556065 (ücretsiz tam metin).
9. ↑ V. Locato, S. Cimini, LD Gara: Bitkilerde C vitamini artırma stratejileri: bitki savunması açısından gıda biyo-güçlendirmeye. İçinde: Bitki biliminde sınırlar. Cilt 4, 2013, sayfa 152, doi: 10.3389 / fpls.2013.00152 , PMID 23734160 , PMC 3660703 (serbest tam metin).
10. ↑ IB Chatterjee, GC Chatterjee ve diğerleri: Hayvan dokularında L-askorbik asidin biyolojik sentezi: D-glukuronolakton ve L-gulonolaktonun L-askorbik aside dönüşümü. İçinde: Biyokimyasal dergi. Cilt 76, Ağustos 1960, sayfa 279-292, PMID 13692610 , PMC 1204705 (serbest tam metin).
11. ^ John MC Gutteridge, Naoyuki Taniguchi: Reaktif Oksijen ve Azot Türleri için Deneysel Protokoller , 2000, Oxford University Press, ISBN 0-19-850668-6 .
12. ↑ N. Smirnoff: L-askorbik asit biyosentezi. İçinde: Vitaminler ve hormonlar. Cilt 61, 2001, s. 241-266, PMID 11153268 (inceleme).
13. ↑ F. Puskás, L. Braun ve diğerleri: Sıçan karaciğer mikrozomlarında Gulonolakton oksidaz aktivitesine bağlı intraveziküler glutatyon oksidasyonu. İçinde: FEBS harfleri. Cilt 430, Sayı 3, Temmuz 1998, sayfa 293-296, PMID 9688558 .
14. ↑ ^{a b} G. Bánhegyi, M. Csala ve diğerleri: Fare karaciğerinde askorbat sentezine bağlı glutatyon tüketimi. İçinde: FEBS mektupları. Cilt 381, Sayı 1-2, Şubat 1996, s. 39-41, PMID 8641435 .
15. ↑ ^{a b} K. Kiuchi, M. Nishikimi, K. Yagi: Tavuk böbreği mikrozomlarından L-gulonolakton oksidazın saflaştırılması ve karakterizasyonu. İçinde: Biyokimya. Cilt 21, Sayı 20, Eylül 1982, sayfa 5076-5082, PMID 7138847 .
16. ↑ M. Nishikimi, BM Tolbert, S. Udenfriend: Sıçan ve keçi karaciğerinden L-gulono-gama-lakton oksidazın saflaştırılması ve karakterizasyonu. İçinde: Biyokimya ve biyofizik arşivleri. Cilt 175, Sayı 2, Ağustos 1976, sayfa 427-435, PMID 822334 .
17. ↑ GL Eliceiri, EK Lai, PB McCay: Gulonolakton oksidaz. Çözündürme, özellikler ve kısmi saflaştırma. İn: J. Biol Chem. Cilt 244, Sayı 10, 1969, sayfalar 2641-2645. Sayfalar 5.769.996 .
18. ^ ^{A b} CL Linster, E. Van Schaftingen: C Vitamini Memelilerde biyosentez, geri dönüşüm ve bozunma. İçinde: FEBS dergisi. Cilt 274, Sayı 1, Ocak 2007, sayfa 1-22, doi: 10.1111 / j.1742-4658.2006.05607.x , PMID 17222174 (gözden geçirme).
19. ↑ T. Koshizaka, M. Nishikimi ve diğerleri: L-askorbik asit biyosentezi için anahtar bir enzim olan sıçan karaciğeri L-gulono-gama-lakton oksidazı kodlayan tamamlayıcı bir DNA'nın izolasyonu ve sekans analizi. İn: J. Biol Chem. Cilt 263, Sayı 4, 1988, sayfa 1619-1621. Sayfalar 3.338.984 .
20. ↑ SZ Wong, B. Ching ve diğerleri: Euryhaline Tatlı Su Beyaz Kenarlı Vatozda Askorbik Asit Biyosentezi ve Acı Su Aklimasyonu, Himantura işaretçisi. İçinde: PloS one. Cilt 8, sayı 6, 2013 s E66691. Doi: 10,1371 / journal.pone.0066691 , PMID 23.825.042 , PMC 3.688.944 (serbest tam metin).
21. ↑ SD Gupta, C. Sen Gupta ve diğerleri: Sentetik ve biyolojik D-glukurono-1,4-lakton konjugatlarından L-askorbik asidin enzimik sentezi. İçinde: Analitik biyokimya. Cilt 38, Sayı 1, Kasım 1970, sayfa 46-55, PMID 5478251 .
22. ↑ EC Birney, R. Jenness, HD Hume: Bir enzim sisteminin evrimi: monotremlerde ve keselilerde askorbik asit biyosentezi. İçinde: evrim. 34 numara, 1980, s. 230-239.
23. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r} G. Drouin, JR Godin, B. Pagé: Omurgalılarda C vitamini kaybının genetiği. İçinde: Mevcut genomik. Cilt 12, sayı 5, Ağustos 2011, s. 371-378 , doi: 10.2174 / 138920211796429736 , PMID 22294879 , PMC 3145266 (ücretsiz tam metin).
24. ↑ ^{a b} IB Chatterjee, AK Majumder ve diğerleri: Hayvanlarda C vitamininin sentezi ve bazı temel işlevleri. In: New York Bilimler Akademisi Yıllıkları. Cilt 258, Eylül 1975, s. 24-47, PMID 1106297 (inceleme).
25. ↑ ^{a b} J. Cui, YH Pan ve diğerleri: Aşamalı sözde genleşme: C vitamini sentezi ve yarasalarda kaybı. İçinde: Moleküler biyoloji ve evrim. Cilt 28, Sayı 2, Şubat 2011, sayfa 1025-1031, doi: 10.1093 / molbev / msq286 , PMID 21037206 .
26. ↑ L. Hasan, P. Vögeli ve diğerleri: Domuzlarda C vitamini eksikliği adayı olan L-gulono-gama-lakton oksidaz geni (GULO), kromozom 14'e eşlenir. In: Hayvan genetiği. Cilt 30, Sayı 4, Ağustos 1999, sayfa 309-312, PMID 10467707 .
27. ↑ RH Dadd: Çöl Çekirgesinin Beslenmesinde Askorbik Asit ve Karoten, Schistocera gregaria Forsk. In: Nature Volume 179, 1957, s. 427, doi: 10.1038 / 179427a0 .
28. ↑ G. Niedźwiedzki, P. Szrek ve diğerleri: Polonya'nın erken Orta Devoniyen döneminden Tetrapod iz yolları . İçinde: Doğa. Cilt 463, sayı 7277, Ocak 2010, sayfa 43-48, doi: 10.1038 / nature08623 , PMID 20054388 .
29. ↑ ^{a b} A. Nandi, CK Mukhopadhyay ve diğerleri: Karasal omurgalılarda C vitamini biyosentezinin evrimsel önemi. İçinde: Serbest radikal biyoloji ve tıp. Cilt 22, Sayı 6, 1997, sayfa 1047-1054, PMID 9034244 .
30. ↑ AW Bacot, A. Harden: Drosophila'nın Vitamin Gereksinimleri. I Vitamin B ve C İçinde: Biyokimyasal dergi. Cilt 16, Sayı 1, 1922, s. 148-152, PMID 16743060 , PMC 1259065 (ücretsiz tam metin).
31. ↑ ES Vanderzant, R. Reiser: Sentetik ortamda pembe kabuk kurdu aseptik yetiştirilmesi. İçinde: Ekonomik Entomoloji Dergisi. Cilt 49, 1956, sayfa 7-10.
32. ↑ GC Rock: Sentetik diyetlerde morina güvesinin aseptik yetiştirilmesi: askorbik asit ve yağ asitleri gereksinimleri. In: Ekonomik Entomoloji Dergisi. Cilt 60, 1967, s. 1002-1005.
33. ↑ DE Dykhuizen, KM Harrison, BJ Richardson: Avustralya akciğer balıklarında askorbik asit üretiminin evrimsel etkileri. İçinde: Experientia. Cilt 36, Sayı 8, Ağustos 1980, sayfa 945-946, PMID 7439328 .
34. ↑ YK Nam, YS Cho ve diğerleri: Kaplan köpekbalığı Scyliorhinus torazame'den L-askorbik asit biyosentezi için anahtar bir enzim olan L-gulono-gama-lakton oksidazı kodlayan bir cDNA'nın izolasyonu ve geçici ifadesi. İçinde: Su ürünleri yetiştiriciliği. Cilt 209, 2002, sayfa 271-284, doi: 10.1016 / s0044-8486 (01) 00731-1 .
35. ↑ DM Fracalassi, ME Allen ve diğerleri: Amazon balıklarında askorbik asit biyosentezi. İçinde: Su ürünleri yetiştiriciliği. Cilt 192, 2001, s. 321-332, doi: 10.1016 / S0044-8486 (00) 00455-5 .
36. ^ R. Moreau, K. Dabrowski: Balıklar, karasal omurgalıların ortaya çıkmasından önce askorbik asit sentezini aldı. İçinde: Serbest radikal biyoloji ve tıp. Cilt 25, Sayı 8, Kasım 1998, sayfa 989-990, PMID 9840745 .
37. ↑ R. Moreau, K. Dabrowski: Yetişkin deniz bamyalarında (Petromyzon marinus) vücut havuzu ve askorbik asit sentezi: gulonolakton oksidaz aktivitesine sahip bir agnathan balığı. İçinde: PNAS. Cilt 95, Sayı 17, Ağustos 1998, sayfa 10279-10282, PMID 9707638 , PMC 21499 (ücretsiz tam metin).
38. ↑ YS Cho, SE Douglas ve diğerleri: Mevcut ilkel balık gruplarından askorbik asidin biyosentezi için anahtar bir enzim olan L-gulono-gama-lakton oksidazın cDNA dizilerinin izolasyonu ve karakterizasyonu. İçinde: Karşılaştırmalı biyokimya ve fizyoloji. Bölüm B, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji. Cilt 147, Sayı 2, Haziran 2007, sayfa 178-190, doi: 10.1016 / j.cbpb.2007.01.001 , PMID 17317254 .
39. ^ ^{A b} R. Moreau, K. Dabrowski: Mevcut aktinopteryjiler tarafından askorbik asidin biyosentezi. In: J Fish Biol. Cilt 57, 2000, sayfa 733-745, doi: 10.1111 / j.1095-8649.2000.tb00271.x .
40. ↑ K. Dabrovvski: İlkel Actinopterigian balıklar askorbik asit sentezleyebilir. İçinde: Experientia. Cilt 50, sayı 8, 1994, s. 745-748, doi: 10.1007 / BF01919376 .
41. ↑ ^{a b c} MY Lachapelle, G. Drouin: İnsan ve kobay C vitamini genlerinin inaktivasyon tarihleri. İçinde: Genetica. Cilt 139, Sayı 2, Şubat 2011, s. 199-207, doi: 10.1007 / s10709-010-9537-x , PMID 21140195 .
42. ↑ ^{a b} C. Martinez del Rio: Passerinler C Vitamini Sentezleyebilir mi? İçinde: Auk. Cilt 114, sayı 3, sayfa 513-516, doi: 10.2307 / 4089257 .
43. ↑ CR Chaudhuri, IB Chatterjee: Kuşlarda L-askorbik asit sentezi: filogenetik eğilim. İçinde: Bilim. Cilt 164, Sayı 3878, Nisan 1969, sayfa 435-436, PMID 5777214 .
44. ↑ EC Teeling, MS Springer ve diğerleri: Yarasalar için moleküler bir filogeni, biyocoğrafyayı ve fosil kayıtlarını aydınlatır. İçinde: Bilim. Cilt 307, sayı 5709, Ocak 2005, sayfa 580-584, doi: 10.1126 / science.1105113 , PMID 15681385 .
45. ↑ S. Dutta Gupta, PK Choudhury, IB Chatterjee: Farklı hayvan türleri tarafından d-glukurono-1,4-lakton konjugatlarından l-askorbik asit sentezi. İçinde: Uluslararası Biyokimya Dergisi. Cilt 4, Sayı 21, 1973, s. 309-314, doi: 10.1016 / 0020-711X (73) 90053-0 .
46. ↑ RN ROY, BC GUHA: Askorbik asidin biyosentezine göre tür farkı. İçinde: Doğa. Cilt 182, Sayı 4631, Ağustos 1958, sayfa 319-320, PMID 13577829 .
47. ↑ ^{a b} EC Birney, R. Jenness, KM Ayaz: Yarasaların L-askorbik asidi sentezleyememesi. İçinde: Doğa. Cilt 260, Sayı 5552, Nisan 1976, sayfa 626-628, PMID 1264230 .
48. ↑ J. Cui, X. Yuan ve diğerleri: Yarasalarda son zamanlarda C vitamini biyosentez yeteneği kaybı. İçinde: PloS one. Cilt 6, sayı 11, 2011, s E27114. Doi: 10,1371 / journal.pone.0027114 , PMID 22069493 , PMC 3206078 (ücretsiz tam metin).
49. ↑ A. Holst, T. Frölich: Gemi beri-beri ile iskorbüt ile ilgili deneysel çalışmalar. II. İskorbüt hastalığının etiyolojisi üzerine. İçinde: Hijyen Dergisi. Cilt 7, 1907, s. 634-671, PMID 4606855 .
50. ↑ Adolphe-Auguste Lesage, Rudolf Fischl: Bebek hastalıkları ders kitabı. Georg Thieme, 1912, s.375.
51. ↑ H. Schaumann : Beriberi Etiyolojisi II. Bölüm 3: Yetersiz yiyecek. Archive for Ship and Tropical Hygiene, 1914, s. 125. Google kitap aramasında kısıtlı önizleme .
52. ↑ Tina König: Domuzlarda beslenme araştırmalarının geliştirilmesi (1930'a kadar). (PDF; 3.6 MB) Tez, Hannover Veteriner Hekimliği Üniversitesi, 2004, s.165.
53. ↑ Wolfgang Schaumann: Charles Darwin - Life and Work John Wiley & Sons, 2012, ISBN 3-527-66072-0 , s. 51. Google kitap aramasında kısıtlı önizleme .
54. ↑ ^{a b} PH Fabre, L. Hautier ve diğerleri: Kemirgen çeşitliliği modeline bir bakış: filogenetik bir yaklaşım. İçinde: BMC Evolutionary Biology. Cilt 12, 2012, s. 88, doi: 10.1186 / 1471-2148-12-88 , PMID 22697210 , PMC 3532383 (ücretsiz tam metin).
55. ↑ ^{a b} T. Kawai, M. Nishikimi ve diğerleri: L-gulono-gama-lakton oksidazın yanlış bir mutasyonu, iskorbüt hastalığına eğilimli osteojenik bozukluk sıçanlarının L-askorbik asidi sentezleyememesine neden olur. İçinde: Biyolojik kimya Dergisi. Cilt 267, Sayı 30, Ekim 1992, sayfa 21973-21976, PMID 1400508 .
56. ↑ ^{a b} M. Nishikimi, R. Fukuyama ve diğerleri: L-gulono-gama-lakton oksidaz için insan işlevsel olmayan genin klonlanması ve kromozomal haritalaması, insanda eksik L-askorbik asit biyosentezi enzimi. İçinde: Biyolojik kimya Dergisi. Cilt 269, Sayı 18, Mayıs 1994, sayfa 13685-13688, PMID 8175804 .
57. ↑ F. Horio, K. Ozaki ve diğerleri: Askorbik asidi sentezleyemeyen bir sıçan mutantında askorbik asit gereksinimi. İçinde: Beslenme Dergisi. Cilt 115, Sayı 12, Aralık 1985, sayfa 1630-1640, PMID 4067654 .
58. ↑ F. Horio, K. Ozaki ve diğerleri: Askorbik asit sentezleyemeyen bir sıçan mutantında mikrozomal ilaç metabolize edici enzimlerin indüklenmesi için askorbik asit gereksinimi. İçinde: Beslenme Dergisi. Cilt 116, Sayı 11, Kasım 1986, sayfa 2278-2289, PMID 3098936 .
59. ↑ WG Beamer, CJ Rosen ve diğerleri: Spontane kırık (sfx): kusurlu peripubertal kemik oluşumunun bir fare genetik modeli. İçinde: Kemik. Cilt 27, Sayı 5, Kasım 2000, sayfa 619-626, PMID 11062347 .
60. ↑ Y. Jiao, X. Li ve diğerleri: Fare Kromozomu 14'ün bir aday bölgesinden tanımlanan kendiliğinden kırılmaya neden olan bir delesyon. İçinde: Memeli genomu. Cilt 16, Sayı 1, Ocak 2005, sayfa 20-31, doi: 10.1007 / s00335-004-2414-0 , PMID 15674730 .
61. ↑ ^{a b} Y. Jiao, J. Zhang ve diğerleri: C vitamini ile sağlanan vahşi tip ve Gulo eksikliği olan fareler arasındaki diferansiyel gen ifadesi. In: Genetik ve moleküler biyoloji. Cilt 34, Sayı 3, Temmuz 2011, sayfa 386-395, doi: 10.1590 / S1415-47572011005000031 , PMID 21931508 , PMC 3168176 (serbest tam metin).
62. ↑ C. Vergely, F. Goirand ve diğerleri: C vitamini eksikliği, osteojenik bozukluk Shionogi (ODS) sıçanlarında paradoksal kardiyovasküler etkiler uygular. İçinde: Beslenme Dergisi. Cilt 134, Sayı 4, Nisan 2004, sayfa 729-735, PMID 15051818 .
63. ↑ D. Smith, G. Asmundsson ve diğerleri: Osteojenik bozukluk Shionogi (ODS) sıçanı: C vitamini metabolizması çalışması için yeni bir model. İçinde: Birleşik Devletler Tarım Bakanlığı - Tarımsal Araştırma Servisi, Haziran 1995.
64. ↑ Y. Ohta, M. Nishikimi: L-gulono-gama-lakton oksidaz için primat fonksiyonel olmayan gende rastgele nükleotid ikameleri, L-askorbik asit biyosentezinde eksik enzim. İçinde: Biochimica ve Biophysica Açta . Cilt 1472, Sayılar 1-2, Ekim 1999, sayfa 408-411, PMID 10572964 .
65. ↑ ^{a b} Jerry A. Coyne : Evrim Neden Doğru? Oxford University Press, 2009, ISBN 0-19-923084-6 , s. 72-73. Google Kitap aramada sınırlı önizleme .
66. ^ ^{A b} X. Wang, WE Grus, J. Zhang: İnsan kökenleri sırasında gen kayıpları. İçinde: PLoS biyolojisi. Cilt 4, sayı 3, Mart 2006, s. E52, doi: 10.1371 / journal.pbio.0040052 , PMID 16464126 , PMC 1361800 (ücretsiz tam metin).
67. ↑ ZD Zhang, A. Frankish ve diğerleri: Üniter sözde genlerin tanımlanması ve analizi: insanlarda ve diğer primatlarda tarihi ve çağdaş gen kayıpları. İçinde: Genom biyolojisi. Cilt 11, sayı 3, 2010, s. R26, doi: 10.1186 / gb-2010-11-3-r26 , PMID 20210993 , PMC 2864566 (ücretsiz tam metin).
68. ↑ GULOP .
69. ↑ Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi'nin (NCBI) gen veritabanı: GULOP gulonolakton (L-) oksidaz, psödojen (Homo sapiens (insan)) .Erişim tarihi 1 Eylül 2013.
70. ↑ Ensemble'da : Transkript: GULOP-001 ENST00000454030 erişildi 1 Eylül 2013.
71. ↑ L-gulonolakton oksidaz.  In: Man'de Çevrimiçi Mendel Kalıtımı . (İngilizce).
72. ^ RA Gibson, AJ Sinclair: Eskimolar zorunlu etobur mudur? İçinde: Lancet. Cilt 1, Sayı 8229, Mayıs 1981, sayfa 1100, PMID 6112464 .
73. ↑ ^{a b} Kenneth J. Carpenter: İskorbüt ve Vitamin C Tarihi. Cambridge University Press, 1988, ISBN 0-521-34773-4 , s. 231. Google Kitap Arama'da kısıtlı önizleme .
74. ↑ JR Geraci, TG Smith: Holman, Kuzeybatı Toprakları'ndan Eskimo Avcılarının Diyetinde C Vitamini. (PDF; 288 kB) Giriş: Arktik. Cilt 32, Sayı 2, 1979, s. 135-139.
75. ↑ K. Fediuk, N. Hidiroglou ve diğerleri: Inuit geleneksel yemeklerinde ve kadın diyetlerinde C Vitamini. İçinde: Gıda Bileşimi ve Analizi Dergisi. Cilt 15, sayı 3, 2002, s. 221-235, doi: 10.1006 / jfca.2002.1053 .
76. ↑ K. Milton, R. Jenness: Yabani maymunlar ve yarasalar için mevcut olan neotropik bitki parçalarının askorbik asit içeriği. İçinde: Experientia. Cilt 43, Sayı 3, Mart 1987, sayfa 339-342 , PMID 3104078 .
77. ↑ JI Pollock, RJ Mullin: Prozimanlardaki C vitamini biyosentezi: Tarsius'un antropoid afinitesinin kanıtı. In: Amerikan fiziksel antropoloji dergisi. Cilt 73, Sayı 1, Mayıs 1987, sayfa 65-70, doi: 10.1002 / ajpa.1330730106 , PMID 3113259 .
78. ^ M. Levine: Askorbik asidin biyolojisi ve biyokimyasında yeni kavramlar. İçinde: New England Tıp Dergisi . Cilt 314, Sayı 14, Nisan 1986, sayfa 892-902, doi: 10.1056 / NEJM19860403141407 , PMID 3513016 (inceleme).
79. ^ ^{A b} Tom Hager: Linus Pauling: Ve Yaşamın Kimyası. Oxford University Press, 2000, ISBN 0-19-513972-0 , s. 122. Google Kitap Arama'da sınırlı önizleme .
80. ↑ DA Roff: Genomiklerin yaşam tarihi teorisine katkıları. In: Nat Rev Genet , 8, 2007, s 116-125. PMID 17230198 (inceleme).
81. ↑ NPO: Enkarnasyon: Gen kaybı yoluyla avantaj mı? At: scinexx 14 Ocak 2006 tarihinde.
82. ^ MV Olson: Az çok olduğunda: evrimsel değişimin motoru olarak gen kaybı. In: Amerikan İnsan Genetiği Dergisi . Cilt 64, sayı 1, Ocak 1999, s. 18-23, doi: 10.1086 / 302219 , PMID 9915938 , PMC 1377697 (ücretsiz tam metin) (gözden geçirme).
83. ^ HJ Knowles, RR Raval ve diğerleri: Askorbatın kanser hücrelerinde hipoksi ile indüklenebilir faktör aktivitesi üzerindeki etkisi. İçinde: Kanser Araştırması . Cilt 63, Sayı 8, Nisan 2003, sayfa 1764-1768, PMID 12702559 .
84. ^ A. Grano, MC De Tullio: Oksidatif stresin bir sensörü ve gen ifadesinin bir düzenleyicisi olarak askorbik asit: C vitamininin Yin ve Yang'ı In: Tıbbi hipotezler. Cilt 69, Sayı 4, 2007, s. 953-954, doi: 10.1016 / j.mehy.2007.02.008 , PMID 17376607 .
85. ↑ ^{a b} MC De Tullio: C Vitamininin Gizemi İçinde: Doğa Eğitimi. Cilt 3, Sayı 9, 2010, 48.
86. ↑ L. Poliseno, L. Salmena ve diğerleri: Gen ve psödogen mRNA'ların kodlamadan bağımsız bir işlevi, tümör biyolojisini düzenler. İçinde: Doğa. Cilt 465, sayı 7301, Haziran 2010, sayfa 1033-1038, doi: 10.1038 / nature09144 , PMID 20577206 , PMC 3206313 (ücretsiz tam metin).
87. ↑ B. Halliwell: C vitamini ve genomik stabilite. In: Mutasyon araştırması. Cilt 475, Sayı 1-2, Nisan 2001, sayfa 29-35, PMID 11295151 (gözden geçirme).
88. ^ Terrence W. Deacon : Dil Kapasitesinin Evriminde Rahat Seçimin Rolü. In: John C. Avise , Francisco J. Ayala (Ed.): In the Light of Evolution IV: The Human Condition. Cilt 4, National Academy of Sciences , National Academies Press, 2010, ISBN 0-309-18528-9 , s. 287 Google kitap aramasında sınırlı önizleme .

Bu makale, 23 Kasım 2013 tarihinde bu sürümde mükemmel makaleler listesine eklenmiştir .