Klotrimazol
| Yapısal formül | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||
| Genel | ||||||||||||||||||||||
| tescilli olmayan isim | Klotrimazol | |||||||||||||||||||||
| diğer isimler | ||||||||||||||||||||||
| Moleküler formül | C 22 H 17 ClN 2 | |||||||||||||||||||||
| Harici tanımlayıcılar / veritabanları | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| İlaç bilgileri | ||||||||||||||||||||||
| ATC kodu | ||||||||||||||||||||||
| İlaç sınıfı | ||||||||||||||||||||||
| Hareket mekanizması |
Ergosterol sentezinin inhibisyonu , membran yapısında hasar |
|||||||||||||||||||||
| özellikleri | ||||||||||||||||||||||
| Molar kütle | 344,84 g · mol -1 | |||||||||||||||||||||
| Fiziksel durum |
sıkıca |
|||||||||||||||||||||
| Erime noktası |
141-145 ° C |
|||||||||||||||||||||
| güvenlik talimatları | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Toksikolojik veriler | ||||||||||||||||||||||
| Mümkün olduğunca ve geleneksel olarak, SI birimleri kullanılır. Aksi belirtilmedikçe, verilen veriler standart koşullar için geçerlidir . | ||||||||||||||||||||||
Klotrimazol , cildin mikozuna karşı (mantar) uygulanan tentür , merhem, vajinal - tablet veya toz şeklinde bir ilaçtır . Bu enfeksiyonların en yaygınları arasında ayak parmaklarında deri mantarı adı verilen sporcu ayağı ve vajinal mantar enfeksiyonları olarak bilinir . Klotrimazol geniş spektrumlu bir antifungal ajan olarak kabul edilir , bu nedenle çok sayıda farklı mantara karşı etkilidir.
Klotrimazolün tarafından geliştirilen Bayer AG 1960'ların sonunda tarafından Karl Heinz Büchel ve altında Almanya'da pazarlandığı canesten ® markası 1973 yılında onaylandıktan sonra . Harici kullanım ve kısa süreli vajinal kullanım için, klotrimazol preparatları Almanya'da reçetesiz temin edilebilir . Jenerikler çoktur .
Tarih
Clotrimazole 1967 ve 1969 yılları arasında Bayer AG'nin araştırma bölümünde Bay b 5097 adı altında geliştirilmiştir . 1970 ve 1972 yılları arasında etkinlik ve tolere edilebilirlik üzerine deneysel ve klinik çalışmalar yayınlandı. İlgili ABD Patentleri 3,660,576 ve 3,660,577 2 Mayıs 1972'de yayınlanmıştır. 1973 yılında , klotrimazole dayalı ilk ilaç, Almanya'da Canesten ® markası altında onaylandı. Onaylanan ilk dozaj formları arasında bir krem, bir solüsyon ve vajinal tabletler vardı. Dört yıl sonra, iyi tolere edilebilirliği nedeniyle reçetesiz bir ilaç olarak piyasaya sürüldü. 1980'lerin başında, etki mekanizması çeşitli çalışmalarda aydınlatıldı.
Günümüzde bile klotrimazol, çoğu deri mantar enfeksiyonunun tedavisi için hala tercih edilen ajan ve referans maddesidir.
özellikleri
Farmakodinamik
Bir yandan, sentezini inhibe ederek klotrimazol çalışmaları ergosterol , özellikle inhibisyonu enzim lanosterol demetilaz, gerekli gelen desmethylsterol oluşumunun ara basamağı lanosterol . Ergosterol mantarların hücre zarının önemli bir bileşeni olduğu için bu etki zar yapısına zarar verir.
Öte yandan klotrimazol , hücre zarındaki fosfolipidlere doğrudan bağlanır ve bu şekilde de zar yapısında bozulmalara ve zarın geçirgenliğinde bir değişikliğe neden olur . Her iki etki de mantarları öldürmek için litre başına bir ila beş miligram gibi düşük konsantrasyonlarda (fungistatik etki) veya litre başına on ila 20 miligram daha yüksek konsantrasyonlarda mantar büyümesini engeller (mantar öldürücü etki).
Ayrıca, bağışıklık sisteminin uyarılması , yani bir bağışıklık uyarıcı etki varsayılır.
farmakokinetik
Deneysel çalışmalarda, oral uygulamadan sonra klotrimazolün yaklaşık yüzde 90 oranında emildiği ve çoğu dokuda dört saat içinde emildiği gösterilmiştir . En yüksek konsantrasyonlar 25 saat sonra yağ dokusu , adrenal bezler , karaciğer ve deride ölçülür. İnaktivasyon üzerinde yaklaşık 90 yüzde, karaciğerde atılımı gerçekleşir safra içine mide bağırsak ve dolayısıyla dışkı yoluyla üzerinde yaklaşık 10 yüzde idrar . Ana metabolitler :
- 2-klorofenil-4-hidroksifenil-fenil-metan
- 2-klorofenil-4-hidroksifenil-fenil-metanol
- 2-klorofenil-bis-fenil-metan
- 2-klorofenil-bis-fenil-metanol
- Benzofenon
toksikoloji
Tek bir alımdan sonra akut toksisitenin bir ölçüsü olarak öldürücü doz LD 50 , oral alım için vücut ağırlığının kilogramı başına 708 ila 761 miligram ve fareler ve sıçanlar için intraperitonal uygulama için kilogram vücut ağırlığı başına 108 ila 445 miligramdır . Bir kanserojen yani karsinojenik, etkisi uzun süreli deney çalışmalarında gözlenmedi; bir embriyotoksik etki saptanabilir 100 kez normal terapötik doz uygulandığı zaman. Clotrimazole bu nedenle zararlı olarak sınıflandırılır ve bu nedenle H302 ("Yutulması halinde zararlı") ile işaretlenmiştir. Anne sütüne geçme konusunda bilgi mevcut değildir.
Kimyasal özellikler ve sentez
Klotrimazol, suda ve toluende zorlukla çözünen , ancak aseton , kloroform ve etil asetatta kolaylıkla çözünebilen zayıf bir bazdır . Optimal stabilite, 7 ila 8 pH değerinde garanti edilir , 5'in altındaki bir pH değeri, hidrolitik ayrışma yoluyla aktif bileşeni etkisiz hale getirir . Madde zayıf higroskopiktir (su çeker ).
IUPAC terminolojisine göre klotrimazolün kimyasal adı 1 - [(2-klorofenil) difenilmetil] -1 H- imidazoldür, yaygın adı 1- (2-klorotritil) imidazoldür. İmidazol türevleri grubuna aittir . Klotrimazol ile kimyasal olarak ilişkili antimikotikler itrakonazol ve ketokonazoldür .
Sentez , imidazolün ( 1 ) o - klorotritil klorür ( 2 ) ile nükleofilik ikamesi yoluyla gerçekleşir . Nihai ürün klotrimazol ( 3 ), aktive edilmiş odun kömürü ilave edilerek ve ardından basınçlı filtrasyonla saflaştırılır . Aseton çözeltisi soğuduğunda 3 kristalleşir ve ardından birkaç kez aseton ve su ile yıkanır.
Ekolojik yönler
Üretim ve işleme sırasında, normal koşullar altında çevreye klotrimazolün önemli bir salınımı yoktur. Özellikle kişisel hijyen yoluyla atık suya deşarjın tüm Avrupa Birliği'nde günde yaklaşık 17,8 kilogram olduğu tahmin edilmektedir . Şu anda Avrupa Birliği'nde yıllık yaklaşık on ton üretim yapan bir klotrimazol üretim tesisi bulunmaktadır ve yaklaşık aynı miktar AB'ye ithal edilmektedir.
Of tanımlanan standartlara AB Teknik Rehber (TGD), kriterlere kalıcılık ( kalıcılığı , en fazla 60 gün arasında bir ortamda yarı ömrü) ve toksisite ( zehirlilik , kabuklular en hassas seviyesi olarak gıda zincirinde ) karşılanması Ancak, biyoakümülasyon kriteri ( Balıklar için Biyokonsantrasyon Faktörü , BCF'ye dayanan biyoakümülasyon ) bunu yapmaz. Klotrimazol, EU TGD'ye göre sınıflandırılmış bir PBT maddesi olarak değil , tahmini çevresel konsantrasyon ( Öngörülen Çevresel Konsantrasyon Etkisiz Konsantrasyon (PEC) ve tahmini Öngörülen Etkisiz Konsantrasyon , PNEC ) arasındaki orana dayanır .
terapötik kullanım
Klotrimazolün genellikle etkili olduğu ve derideki mantar enfeksiyonlarının tedavisi için iyi tolere edildiği düşünülmektedir. Deri mikozlarında yer alan üç ana mantar grubuna - dermatofitler (filamentöz mantarlar), en iyi bilinen temsilcisi Candida albicans'lı mayalara ve aspergillozise neden olan en yaygın patojen olan Aspergillus fumigatus gibi küflere karşı eşit derecede etkilidir . Clotrimazole, örneğin nistatin gibi diğer ilgili mantar önleyici maddelerden ayıran , mantarlardaki hareketsiz sporlara karşı çalışmaz . Klotrimazol, mantar enfeksiyonlarına karşı temel kullanımının yanı sıra birçok gram pozitif bakteriye karşı da etkilidir, bu nedenle bakterilerin neden olduğu bazı cilt hastalıklarında, özellikle kombine enfeksiyonlarda kullanılır. Bununla birlikte, tüm Gram pozitif bakteriler, klotrimazol ile tedavi edilecek kadar duyarlı kabul edilmez. Ek olarak, klotrimazol, trikomonadlarla ( Trichomonas vaginalis ) enfeksiyonlara karşı etkilidir . Bununla birlikte, örneğin metronidazolden daha az etkili olduğu için bu uygulama için tercih edilen ilaç olarak kabul edilmez . Ek olarak, mantar enfeksiyonlarına karşı uygulamaya kıyasla trikomonadlara karşı bir etki için, birçok kat daha yüksek konsantrasyonlar gereklidir.
En iyi bilinen kullanımları sporcu ayağı ve vajinal enfeksiyonların tedavisidir . Klotrimazolün sıklıkla kullanıldığı diğer hastalıklar, örneğin bakterilerin neden olduğu eritraz ve mayaların neden olduğu pityriasis versicolor'dur . Her iki durum da zararsızdır, ancak cildin üst tabakasının kozmetik olarak rahatsız edici enfeksiyonlarıdır.
Klotrimazol ile tedavi için kür oranları, enfeksiyonun türüne ve yerine bağlı olarak yüzde 85 ila 90'dır. Klinik olarak ilgili mantarların klotrimazole karşı neredeyse bilinen hiçbir önemli direnci yoktur . Kayda değer bir istisna, vajinal enfeksiyonların olası bir etken maddesi olan Candida glabrata'da direnç kanıtıdır .
Dozaj ve dozaj formları
Klotrimazol için en yaygın olarak kullanılan dozaj formları , cildin etkilenen bölgelerine uygulanacak veya püskürtülecek merhemler ve tentürlerdir. Her iki preparat da aktif bileşeni yüzde bir ila iki konsantrasyonda içerir. Genellikle günde bir ila üç kez uygulama sıklığı enfeksiyonun ciddiyetine bağlıdır ve bir doktorla kararlaştırılmalıdır. Klotrimazol ile tedavi genellikle enfeksiyon bitene kadar iki ila dört hafta sürer. Semptomlar geçtikten sonra bile bir ila iki hafta daha ileri tedavi önerilir. Toz halindeki bir uygulama, tozun kuruma etkisi mantarların tercih ettiği nemli ortamı etkisiz hale getirdiği için belirli bölgelerdeki enfeksiyonların tedavisine destek olabilir.
Yan etkiler ve kontrendikasyonlar
Uygulama, enfeksiyonun şiddetine bağlı olarak geçici olarak ciltte kızarıklık, kaşıntı, yanma veya cilt tahrişine neden olabilir. Sıvı preparatlardaki bazı yardımcı maddeler nedeniyle bunlar göz bölgesinde, mukoza zarında veya genital bölgede kullanılmamalıdır . Genel olarak klotrimazol açık yaralara uygulanmamalıdır.
Klotrimazol, hamilelik sırasında ve sonrasında mantar enfeksiyonlarının tedavisinde tercih edilen ilaç olarak kabul edilir . Gebeliğin ilk üç ayında kullanımı kontrendikedir ve özellikle vajinal bölgede genellikle kaçınılmalıdır. Aynı durum emzirme sırasında meme başı bölgesindeki mantar enfeksiyonlarının tedavisi için de geçerlidir .
Etkileşimler
Klotrimazol, topikal olarak uygulanan bazı diğer antibakteriyel veya antifungal maddelerin, özellikle amfoterisin B , nistatin ve natamisinin etkisini azaltabilir . Aktif bileşen tek bir yana absorbe ihmal edilebilir şekilde küçük miktarlarda ve böylece deri veya 0.5'den daha az yüzde bir ölçüde, mukus zarları yoluyla ve içine anlamlı bir emme yoktur kan akışı . Diğer ilaçlarla ilgili etkileşimler bu nedenle bilinmemektedir ve beklenmemelidir.
Sistemik uygulama
Ağızdan uygulanan tabletler biçiminde daha önce gerçekleştirilen bir sistemik uygulama için , klotrimazol, mide-bağırsak sistemindeki yan etkiler ve potansiyel olarak karaciğere zarar veren bir etki nedeniyle artık uygun değildir. Ek olarak, bu tür bir kullanım, karaciğerde yabancı madde parçalayıcı enzimlerin bir ailesi olan sitokrom P450 enzim kompleksi üzerinde, belirli sitokrom P450 enzimlerinin, özellikle izoform CYP3A4'ün güçlü bir inhibisyonu şeklinde etkilere sahiptir . Bu inhibisyon , plazma seviyesinde bir artışa , yani CYP3A4 tarafından etkilenen aktif maddelerin kandaki mevcut konsantrasyonunda artışa yol açar ve bu da yan etkilerin artmasına neden olabilir. Ağızdan alımdan sonra tanımlanan diğer yan etkiler, idrara çıkma dürtüsü ve depresyondur . Mantar enfeksiyonlarının sistemik tedavisi için artık daha iyi tolere edilen alternatifler mevcuttur.
Veteriner hekimlikte uygulama
Olarak veterinerlik , klotrimazol cilt (lokal mantar hastalıkları için, topikal, yani kullanılan dermatofitozis için), sinunasal aspergillosis ve için iltihabı , oral mukoza ( stomatit neden olur) , Candida ssp. Kullanılmış. Aktif madde esas olarak küçük hayvanlarda ve sürüngenlerde kullanılır . İyi tolere edilir, nadiren kızarıklıkla birlikte lokal cilt tahrişi , muhtemelen ayrıca kabarma , ödem ve kaşıntı meydana gelir. Bu durumlarda ilaç kesilmelidir.
Klotrimazol içeren iki onaylı veteriner ilacı vardır. Bir yandan, Aurizon vardır ® ile kombinasyon halinde, aktif bileşen, deksametazon ve marbofloxacin . Öte yandan klotrimazole ek olarak gentamisin ve betametazon içeren Otomax ® vardır . Her iki preparat da özellikle Malassezia pachydermatis ile ilgili olanlar olmak üzere kulak enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır .
Bununla birlikte, klotrimazolün gıda üreten hayvanlarda kullanımına, ilaç kanunu kapsamında izin verilmemektedir, çünkü etken madde, gıdalardaki veterinerlik ilaç kalıntılarının maksimum seviyelerine ilişkin 2377/90 sayılı Yönetmeliğin (EEC) herhangi bir ekinde listelenmemiştir .
Ticari isimler
Aknecolor (CH), Antifungol (D), Apocanda (D), Candibene (A), Canesten (D, A, CH), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Fungizid (D), Fungotox (CH), Gilt (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Imazol Paste (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mykofungin (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), çok sayıda jenerik (D, A, CH)
Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)
Edebiyat
- Gerald K. McEvoy, Jane Miller, Kathy Litvak: AHFS İlaç Bilgileri. Amerikan Hastane Eczacıları Derneği, Bethesda 2006, ISBN 1-58528-142-5 .
- Amber A. Kyle, Mark V. Dahl: Mantar enfeksiyonları için topikal tedavi . In: American Journal of Clinical Dermatology . bant 5 , hayır. 6 , 2004, ISSN 1175-0561 , s. 443-451 , doi : 10.2165 / 00128071-200405060-00009 , PMID 15663341 .
- Marianne Abele-Horn: Antimikrobiyal Tedavi. Bulaşıcı hastalıkların tedavisi ve profilaksisi için karar desteği. Werner Heinz, Hartwig Klinker, Johann Schurz ve August Stich'in işbirliği ile 2., revize edilmiş ve genişletilmiş baskı. Peter Wiehl, Marburg 2009, ISBN 978-3-927219-14-4 , s. 255 f.
İnternet linkleri
- MedlinePlus İlaç Bilgileri: Clotrimazole (İngilizce)
- Klotrimazol için Vetpharm girişi , 29 Temmuz 2012'de erişildi.
Bireysel kanıt
- ↑ bir b c d Veri tabaka Clotrimazole dan , Sigma-Aldrich , 3 Ekim 2019 (erişilen, PDF ).
- ↑ Bir b c üzerinde Girişi klotrimazolun içinde ChemIDplus veri tabanından Tıp Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kütüphanesi (NLM), 30 Haziran 2015 tarihinde erişti.
- ↑ bilgileri kayıt ait Alman Patent ve Marka Ofisi (DPMA) - Kayıt Numarası: 830991
- ↑ M. Plempel, K. Bartmann, KH Büchel, E. Regel: Geniş bir aktivite yelpazesine sahip yeni, oral olarak etkili bir antimikotik üzerinde deneysel sonuçlar . In: German Medical Weekly . bant 94 , hayır. 26 , 1969, ISSN 0012-0472 , s. 1356-1364 , doi : 10.1055 / s-0028-1111223 .
- ↑ KH Büchel, W. Draber, E. Regel, M. Plempel: Klotrimazol ve diğer antimikotik 1-trifenilmetilimidazollerin sentezi ve özellikleri . İçinde: ilaç araştırması . bant 22 , hayır. 8 , 1972, s. 1260-1272 , PMID 4564742 .
- ↑ Birleşik Devletler Patent Ofisi: mantar enfeksiyonlarının tedavisi için N-Trityl-Imidazoles. Mucitler: Bayer Aktiengesellschaft (Leverkusen) boya fabrikaları için Karl H. Büchel (Leverkusen) ve Manfred Plempel (Wuppertal-Elberfeld). 2 Mayıs 1972'de yayınlanan 3,660,576 numaralı patent.
- ↑ Birleşik Devletler Patent Ofisi: antifungal ajanlar olarak N-Trityl-Imidazoles. Mucitler: Bayer Aktiengesellschaft (Leverkusen) boya fabrikaları için Karl Heinz Büchel (Leverkusen), Erich Regel (Wuppertal-Kronenberg) ve Manfred Plempel (Wuppertal-Elberfeld). 2 Mayıs 1972'de yayınlanan 3,660,577 numaralı patent.
- ^ IJ Sud, DS Feingold: Antimikotik imidazollerin etki mekanizmaları . In: The Journal of Investigative Dermatology . bant 76 , hayır. 6 , 1981, s. 438-441 , doi : 10.1111 / 1523-1747.ep12521036 , PMID 7017013 .
- ^ OSPAR Komisyonu: Tehlikeli Maddeler Serisi: klotrimazol hakkında OSPAR arka plan belgesi. OSPAR Yayını 2005/199, 2005, ISBN 1-904426-38-7 (pdf, İngilizce; 184 kB) ( İnternet Arşivinde 10 Haziran 2015'ten Hatıra ).
