Simetidin

Yapısal formül
Simetidinin yapısal formülü
Genel
Tescilli olmayan isim Simetidin
diğer isimler

2-siyano-1-metil-3- [2- (5-metilimidazol-4-ilmetilsülfanil) etil] guanidin ( IUPAC )

Moleküler formül C 10 H 16 N 6 S
Harici tanımlayıcılar / veritabanları
CAS numarası
PubChem 2756
DrugBank DB00501
Vikiveri Q409492
İlaç bilgisi
ATC kodu

A02 BA01

İlaç sınıfı

Mide asidi bloker , immünostimülan

Hareket mekanizması

H 2 reseptör antagonistleri

özellikleri
Molar kütle 252,34 g mol −1
Erime noktası
  • 140.3 ° C (polimorf A)
  • 142.0 ° C (polimorf B)
  • 141.9 ° C (Polimorf C)
  • 141.9 ° C (polimorf D)
pK s değeri

6.8
çözünürlük

suda az çözünür ( 25 ° C'de 9,38 g l −1 )
güvenlik talimatları
Lütfen ilaçlar, tıbbi cihazlar, kozmetikler, gıda ve yemler için etiketleme gerekliliğinden muafiyete dikkat edin
GHS tehlike etiketi
08 - Sağlığa zararlı

Tehlike

H ve P ifadeleri H: 360
P: 201-308 + 313
Toksikolojik veriler
Mümkün olduğunca ve geleneksel olarak, SI birimleri kullanılır. Aksi belirtilmedikçe, verilen veriler standart koşullar için geçerlidir .

Simetidin bir olduğu ilaç bir olarak kullanılan H 2 antihistaminik için bastırmak mide suyu üretimini. Kimyasal olarak, madde, ilaç sınıfına aittir guanidin - türevleri .

geliştirme

Simetidin, mide ekşimesi ve mide-bağırsak ülserlerinin tedavisinde kullanılan ilk H 2 antagonistidir. SmithKline ve French (şimdi GlaxoSmithKline ) tarafından 1960'ların ortalarından itibaren geliştirildi ve 1976'da Tagamet olarak piyasaya çıktı . Tagamet , ilaç pazarında gişe rekorları kıran ilk şirketlerden biri oldu .

Ulusal Mucitler Onur Listesi'ne alınan İngiliz kimyagerler Graham J. Durant (* 1934), John Colin Emmett (* 1939) ve C. Robin Ganellin (* 1934) geliştiriciler olarak kabul ediliyor.

Çıkarma ve sunum

Bileşik, beş aşamalı bir sentezde üretilebilir. Birinci aşamada, imidazol yapı elemanı olup meydana reaksiyonu yoluyla , etil , 2-kloro-3-oksobütirat formamid . Sıvı amonyak içinde sodyum ile müteakip indirgeme , ara ürün 4-hidroksimetil-5-metilimidazolü verir. Bunu, 2-aminoetantiyol ve dimetil siyanokarboimidoditiyonat ile reaksiyonlar takip eder . Son bileşik, potasyum hidroksit çözeltisi varlığında siyanamit , karbon disülfür ve dimetil sülfattan elde edilebilir . Son sentez aşamasında, metiltio grubu metilamin vasıtasıyla metilamino grubu ile ikame edilir.

Simetidin sentezi 01.svg

özellikleri

Simetidin, dört polimorfik formda ve bir monohidrat formda oluşur. Polimorf A için erime noktaları 140.3 ° C, polimorf B için 142.0 ° C ve polimorflar C ve D için 141.9 ° C'dir. Monohidratın dehidrasyonu, polimorf A'ya yol açar. Tek tek polimorfların kristal yapıları, X-ışını kırınımı vasıtasıyla belirlendi . Farklı kristal formları, farklı bir çözünme davranışına bağlı olarak biyoyararlanımlarında farklılık gösterir . Farmasötik formülasyonlarda sadece A ve B formları kullanılır.

farmakoloji

Hareket mekanizması

Simetidin, rekabetçi, tersine çevrilebilir , H 2 antagonist parietal hücreler , gastrik mukozada . Bu nedenle, bu azaltır salgılanmasını ve mide asidi ve sindirim enzimi serbest pepsin , ancak mide mukozası ve mide boşaltımı oluşumunu etkilemez. Ek olarak, vagus ve gastrin kaynaklı asit salımı henüz yetkin bir şekilde bastırılmamıştır.

Buna ek olarak, simetidin H | inhibe 2 reseptörleri , T bastırıcı hücreler ve işlem, dolaylı bağışıklık uyarısına yol önler. Aynı zamanda paratiroid hormonu ve androjenlerin salgılanmasını da azaltır .

Ancak daha yeni kılavuzlar, gastrit, özofajit ve reflü hastalıklarının tedavisinde proton pompası inhibitörlerini H2 blokerlerine tercih etmektedir .

Vücutta dağılım

Simetidin oral veya parenteral olarak uygulanır ve yaklaşık% 70'i bağırsakta, özellikle ileumda emilir . Kan dolaşımında dağılır ve ayrıca süte geçer ve plasentayı geçer . O olduğu metabolize içinde karaciğer ve bazı edilir atılır içinde değişmeden idrar . Yarı ömür yaklaşık bir saattir.

uygulama alanları

Kontrendikasyonlar ve yan etkiler

Aşırı duyarlılık ve şiddetli böbrek veya karaciğer hastalığı durumunda kullanım kontrendikedir. Gıda üreten hayvanlar üzerinde kullanımına izin verilmez.

İnsanlarda zihin bulanıklığı, baş ağrısı, jinekomasti , libido azalması , kardiyak aritmiler ( bradikardi ) ve nadiren agranülositoz gözlenmiştir. Aynı zamanda yüksek bir deliryum tetikleme potansiyeline sahiptir. Veteriner hekimlikte yan etki rapor edilmemiştir.

Etkileşimler

Simetidin, bazı sitokrom P450 enzimleri üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğundan, etkinin uzatılması ve yoğunlaştırılması yoluyla çok sayıda etkileşim mümkündür ve bu nedenle, CYP 450 enzimleri için enzim indükleyici olarak işlev gören ilaçlarla uyumsuzluğa yol açabilir veya bunların aynısı parçalanabilir. Bu aynı zamanda, ranitidin ve famotidin gibi diğer H 2 blokerleri ile karşılaştırıldığında, reçetesiz satılan OTC satışlarında simetidinin bulunmamasının nedenlerinden biridir . Ek olarak, ranitidin (ve proton pompa inhibitörleri ) mide asidi inhibisyonu açısından daha iyi tolere edilen daha uzun ve daha güçlü bir ilaç olduğundan simetidin artık ilk tedavi önerisi değildir .

Simetidin böbreklerde kreatinin sekresyonunu inhibe eder ve bu nedenle laboratuvar testlerinde azaltılmış bir glomerüler filtrasyon oranını simüle edebilir . Bunun ana nedeni, simetidinin , apikal taraftaki iki SLC taşıyıcı MATE1 (SLC47A1, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu 1 ) ve MATE2-K (SLC47A2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon 2 - böbrek ) aracılığıyla proksimal tübüler hücrelerden dışarı akmasıdır. engellenmiş. Ek olarak, simetidin - MATE1 ve MATE2-K'den biraz daha zayıf olsa da - bazolateral tarafta organik katyon taşıyıcı 2'yi (OCT2) de inhibe eder.

Ticari isimler

Monopreparasyonlar

Simetag (A), CimLich (D), H 2 Engelleyici (D), Neutromed (A), Ulcostad (A) ve diğer jenerikler (D, A)

İnternet linkleri

  • Üzerinde giriş simetidin Vetpharm de, 11 Ağustos 2012 erişti.

Bireysel kanıt

  1. ↑ a b c d e Calvo, NL; Maggio, RM; Kaufman, TS: Polimorfik ara dönüşümlerin analizine dinamik bir termal ATR-FTIR / kemometrik yaklaşım. Model ilaç olarak simetidin In: J Pharm Biomed Anal . 92 (2014) 90-97, doi : 10.1016 / j.jpba.2013.12.036
  2. ↑ Bir b üzerinde giriş simetidin içinde ChemIDplus veri tabanından Tıp Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kütüphanesi (NLM)
  3. ↑ bir B Simetidin veri sayfası ile ilgili Sigma-Aldrich , 23 Mart 2011 (erişilen, PDF ).Şablon: Sigma-Aldrich / tarih verilmemiş
  4. ↑ a b c d e f g A. Kleemann , J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Farmasötik Maddeler - Sentez, Patentler, Uygulamalar , 4. baskı (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1- 58890 -031-9 .
  5. ↑ a b c d e f g Simetidin girişi . İçinde: Römpp Çevrimiçi . Georg Thieme Verlag, 12 Temmuz 2014'te erişildi.
  6. ↑ GSK'nın tarihi . glaxosmithkline.de. Erişim tarihi: July 5, 2012.
  7. ↑ K. Harsányi, G. Domány, L. Toldy: Simetidin monohidrat ve hazırlanması ve kullanımı için işlemler , Patent GB 2101991, 24 Haziran 1982.
  8. ↑ M. Shibata, H. Kokubo, K. Morimoto, K. Morisaka, T. Ishida, M. Inoue: X-ışını yapısal çalışmaları ve simetidin polimorfizminin fizikokimyasal özellikleri . İçinde: J Pharm Sci . 72 (1983) 1436-1442, doi : 10.1002 / jps.2600721217 .
  9. ↑ DA Middleton, CSL Duff, X. Peng, DG Reid, D. Saunders: 13 C katı hal NMR mesafesi ve açı ölçümlerinden simetidinin polimorfik formlarının moleküler konformasyonları . İçinde: J. Am. Chem Soc. 122 (2000) 1161-1170, doi : 10.1021 / ja993067z .
  10. ↑ E. Hadicke, F. Frickel, A. Franke: Simetidinin yapısı (N-siyano-N-metil-N '- [2 - [[(5-metil-1H-imidazol-4-yl) metil] tiyo ] etil] guanidin), bir histamin H2 reseptör antagonisti . In Chem. Ber. 111 (1978) 3222-3232, doi : 10.1002 / cber.19781110926 .
  11. ↑ L. Párkányi, A. Kalman, B. Hegedüs, K. Harsanyi, J Kreidl: yeni ve histamin H2-reseptör antagonisti simetidin, Cı tekrarlanabilir polimorf (Z) 'deki Yapı 10 , H 16 , N 6 G . İçinde: Açta Cryst. C40 (1984) 676-679.
  12. ↑ A. Arakcheeva, P. Pattison, A. Bauer-Brandl, H. Birkedal, G. Chapuis: Cimetidine C 10 H 16 N 6 S, Form C: kristal yapısı ve süperuzay yaklaşımı kullanılarak çok tiplerin modellenmesi . İçinde: J. Appl. Cryst. 46 (2013) 99-107.
  13. ↑ H. Kokubo, K. Morimoto, T. Ishida, M. Inoue, K. Morisaka: Sıçanlarda simetidin polimorflarının stres ülseri için biyoyararlanım ve inhibitör etki . In: Int J Pharm . 35 (1987) 181-183, doi : 10.1016 / 0378-5173 (87) 90088-3 .
  14. ↑ T. Funaki, S. Furata, N. Kaneniwa: Simetidinin süreksiz absorpsiyon özelliği . In: Int J Pharm . 31 (1986) 119-123, doi : 10.1016 / 0378-5173 (86) 90220-6 .
  15. ↑ H. Kamiya, K. Morimoto, K. Morisaka: Simetidin - HCl'nin (simetidin monohidroklorür monohidrat) çözünme davranışı ve biyoyararlanımı . In: Int J Pharm . 26 (1985) 197-200, doi : 10.1016 / 0378-5173 (85) 90212-1 .
  16. ↑ GHW Sanders, CJR Roberts, A. Danesh, AJ Murray, DM Price, MC Davies, SJB Tendler, MJ Wilkins: Lokalize termal analiz ile bir ilaç ürününün polimorfik formlarının ayrımı . İçinde: J. Microsc . 198 (2000) 77-81, doi : 10.1046 / j.1365-2818.2000.00709.x .
  17. ^ A b Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting, Mutschler ilaç etkileri, 9. baskı, 2008, ISBN 3-8047-1952-X .
  18. ↑ Schmidmaier R .: Periferik kandaki (PBMC) tek çekirdekli hücrelerin düzenleyici işlevinin in vitro etkisi. Dissertation, Munich 2001. 1 Kasım 2012'de erişildi . (PDF).
  19. ↑ C. Gordon: Simetidine bağlı deliryumun ayırıcı tanısı. İçinde: Psikosomatik. Cilt 22, Sayı 3, Mart 1981, sayfa 251-252, doi : 10.1016 / S0033-3182 (81) 73536-9 . PMID 7220787 .
  20. ↑ WW Weddington, AE Muelling ve diğerleri: Deliryum tremens gibi görünen simetidin toksik reaksiyonları. İçinde: JAMA. Cilt 245, Sayı 10, Mart 1981, sayfa 1058-1059, PMID 7463626 .
  21. ^ A. Strauss: Simetidin ve deliryum: değerlendirme ve yönetim. İçinde: Psikosomatik. Cilt 23, Sayı 1, Ocak 1982, sayfa 57-62, doi : 10.1016 / S0033-3182 (82) 70811-4 . PMID 7058250 .
  22. ^ Ruß, Endres, Arzneimittelpocket Plus 2008, 4. baskı Ekim 2007, ISBN 978-3-89862-287-5 .
  23. ^ Lesley A. Stevens, Shani Shastri, Andrew S. Levery: Jürgen Floege'de Renal Fonksiyonun Değerlendirilmesi , Richard J Johnson, John Feehally: Kapsamlı Klinik Nefroloji , 4. Baskı, St. Louis, 2010 s. 32f.
  24. ↑ Michael Freissmuth: Farmakokinetik. In: Michael Freissmuth, Stefan Offermanns, Stefan Böhm: Farmakoloji ve Toksikoloji. Springer, 2012, ISBN 3-642-12353-8 , s. 27. Google kitap aramasında sınırlı önizleme .
  25. ↑ S. Ito, H. Kusuhara ve diğerleri: Çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonları ile luminal akışın rekabetçi inhibisyonu, ancak organik katyon taşıyıcı 2 tarafından bazolateral alım değil, simetidinin neden olduğu farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimlerinin altında yatan olası mekanizmadır. böbrek. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . Cilt 340, Sayı 2, Şubat 2012, sayfa 393-403, doi : 10.1124 / jpet.111.184986 . PMID 22072731 .
  26. ↑ H. Ehrsson, I. Wallin ve diğerleri: Bir organik katyon taşıyıcı antagonisti olarak simetidin. In: Amerikan Patoloji Dergisi . Cilt 177, sayı 3, Eylül 2010, sayfa 1573-1574, doi : 10.2353 / ajpath.2010.100484 . PMID 20651231 . PMC 2928986 (ücretsiz tam metin).
  27. ↑ Kırmızı Liste, 08/2009.
  28. ↑ AM komp. d. İsviçre, 08/2009.
  29. ↑ YAŞ-PharmMed, 08/2009.