heparin

Yapısal formül
Heparinin yapısal formülünden alıntı
Heparin yapısından bir bölümün temsili
Genel
Soyadı heparin
diğer isimler
  • Glukuronik asit O- sülfat mukopolisakkarit
  • HEPARİN ( İNCİ )
CAS numarası
Monomerler / kısmi yapılar D- glukozamin ve D- glukuronik asit veya L- iduronik asit arasında dönüşümlü olarak
PubChem 772
ATC kodu
İlaç Bankası DB01109
Kısa açıklama

beyazdan griye, amorf ve higroskopik toz (heparin sodyum)
İlaç bilgileri
İlaç sınıfı

Antikoagülanlar

Hareket mekanizması

antitrombin

özellikler
çözünürlük

Suda ve tuzlu suda kolayca çözünür, etanol , aseton , benzen ve dietil eterde (heparin sodyum) pratik olarak çözünmez
güvenlik talimatları
İlaçlar, tıbbi cihazlar, kozmetikler, gıda ve yemler için etiketleme zorunluluğundan muafiyete lütfen dikkat edin .
GHS tehlike etiketlemesi

Sodyum tuzu

GHS piktogramları yok
H ve P cümleleri H: H-ifadesi yok
P: P-ifadesi yok
toksikolojik veriler
Olabildiğince ve alışılageldiği kadarıyla SI birimleri kullanılır. Aksi belirtilmedikçe, verilen veriler standart koşullar için geçerlidir .

Heparinler (bölgesindeki eski Yunan ἧπαρ hepar " karaciğer ") ve vücudun kendi polioller (vardır polisakaritler üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip) , pıhtılaşma kademesindeki ve bu nedenle de kullanılır terapötik için antikoagülan (kan pıhtılaşma önleme). Kimyasal bir bakış açısından, bu polielektrolitler , mol kütlesi 4.000 ila 40.000 (pik frekans yaklaşık 15.000) arasında olan değişken sayıda amino şekerden oluşan glikozaminoglikanlardır . Doğal heparinler en verimli şekilde domuz ince bağırsak mukozasından ekstrakte edilir . Sığır akciğerlerinden ekstraksiyon, BSE salgınından beri uygulanmadı. Heparin gastrointestinal kanaldan emilmez ve bu nedenle uygulama alanına bağlı olarak parenteral olarak, yani şırınga veya sürekli infüzyon şeklinde uygulanır . Harici kullanım için, künt yaralanmalardan ( çürükler ) sonra akut şişme koşullarının tedavisini desteklemek için bir jel veya merhem olarak heparin preparatları sunulur , ancak heparinin fizikokimyasal özelliklerinden dolayı cilde nüfuz ettiği kanıtlanamaz ve bu nedenle etkili bir şekilde emilemez.

Pıhtılaşma önleyici etki, trombin ve faktör Xa gibi aktive pıhtılaşma faktörlerini inhibe eden bir proteaz inhibitörü olan antitrombin III'ün kanda dolaşmasına dayanır . Heparin, antitrombin III'e bağlanarak pıhtılaşma faktörlerine bağlanmayı yaklaşık bin kat daha hızlı hale getirir.

Heparin, trombozların profilaksisi ve tedavisi için ve kan örneklerinin pıhtılaşmasını önlemek için kullanılır .

Bu doz verilen değildir gram , ancak uluslararası birim (İÜ): Bir birim önler CaCl ilave edildikten sonra 1 mL sitrat içeren plazmanın pıhtılaşma 2 37 ° ° C'ye bir saat karıştırıldı.

Öykü

Heparin, 1916 yılında Jay McLean tarafından keşfedildi . 1918 yılında Amerikalı hemostazolog William Henry Howell (1860-1945) ve Luther Emmett Holt Jr.'ın bu antikoagülan maddeye dikkat çekmesi ve esas olarak karaciğerde (Yunanca hepar ) bulunması nedeniyle "heparin" adını vermesi üzerine Howell tarafından araştırılmıştır . ve 1920'lerde Charles Best . Howell, 7 Nisan 1917'de bir Harvey Dersinde meslektaşları McLean tarafından yapılan ve "antikoagülan proantitrombin", yani heparinin keşfine yol açan araştırmalarına zaten atıfta bulunmuştu. Heparin 1935'te kimyasal olarak deşifre edildi. Sığır akciğeri ve domuz bağırsağından ekstrakte edilen heparinin ilk terapötik uygulaması, 1937'de Stockholm'de Clarence Crafoord tarafından derin ven trombozunun tedavisi için yapıldı . Tromboembolik hastalıkların tedavisi ve profilaksisi için bir ilaç olarak pazar lansmanı 1940'larda gerçekleşti.

yapı

Heparinler , her biri değişen D- glukozamin ve bir üronik asit ( D- glukuronik asit veya L- iduronik asit ) dizilerinden oluşan değişken şekilde esterlenmiş glikozaminoglikanlardır . Birçok monomer birimi, oksijen ve nitrojen atomlarına bağlı sülfat grupları içerir.

Beş monosakkaritin (üç D- glukozamin ve iki üronik asit) zincir uzunluğundan glikozaminoglikanların pıhtılaşma önleyici etkisi vardır. Zincir yapı taşlarına karşılık gelen, antitrombin III'e de bağlandıkları birçok negatif yükleri vardır. Doğal heparin ayrıca fraksiyone olmayan heparin (UFH), ortalama nispi moleküler kütleleri 8000'in altında (8000'in altında en az %80) olan depolimerize heparinler olarak da bilinir, düşük moleküler ağırlıklı heparinler (LMWH), İngilizce Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin (LMWH) olarak adlandırılır.

Tıbbi olarak kullanılan fraksiyone olmayan heparin ( standart heparin olarak da adlandırılır ) 6000 ila 30.000 Dalton (Da) arasında bir molar kütleye sahiptir . Kimyasal veya enzimatik bölünme ve fraksiyonlama ile, ortalama molar kütleleri 5000 Dalton civarında olan, düşük moleküler ağırlıklı, terapötik olarak kullanılabilir heparinler elde edilir: Certoparin (5400 Da ), Dalteparin (6100 Da), Enoksaparin (4500 Da), Parnaparin (5000 Da), Nadroparin (4300 Da) ), Reviparin (4400 Da) ve Tinzaparin (6500 Da).

biyosentez

Heparin esas olarak bağ dokusunda oluşmaz, ancak neredeyse sadece mast hücrelerinde oluşur ve orada depolanır.

Hareket mekanizması

Hem LMWH hem de UFH, antitrombinleri, özellikle antitrombin III'ü (AT III) bağlar . Ortaya çıkan kompleks, ani inhibitör olarak adlandırılır ve aktive edilmiş pıhtılaşma faktörlerinin inaktivasyonunu bin kat hızlandırır . DMAH esas olarak aktifleştirilmiş faktör X (Stuart Prower faktörü), aktifleştirilmiş faktör V (pro-accelerin), kalsiyum iyonları ve fosfolipidlerden oluşan protrombinaz kompleksini inaktive eder . UFH, protrombinaz kompleksine ek olarak, aktive edilmiş faktör II = trombin'i de inaktive eder . Bu, UFH'nin LMWH'ye kıyasla daha hızlı antikoagülan etkisini açıklar.

Ayrıca, faktör IX (anti- hemofili faktör B veya Noel faktörü ), XI (Rosenthal faktörü) ve XII (Hagemann faktörü) inaktive edilir. Fibrinolitik olarak aktif serin proteaz kallikrein de aktive edilir. Diğer bir etki mekanizması, polianyon heparinin Ca iyonlarını bağlamasıdır, Ca iyonlarının indirgenmesi antikoagülandır.

farmakokinetik

Heparin intravenöz , subkutan veya perkütan olarak uygulanır , perkütan uygulamanın etkinliği tartışmalıdır. UFH'nin deri altı uygulaması %30 biyoyararlanım ile sonuçlanır . İntravenöz olarak uygulandığında, başlangıçta enjekte edilen UFH'nin %40'ı hızlı bir şekilde elimine edilir (UFH'nin endotelyuma ve makrofajlara ve ayrıca plazma proteinlerine bağlandığı birçok negatif yük nedeniyle hızla oluşan doygunluk süreci) 5- yarılanma ömrü ile. 15 dakika, sonra daha yavaş olan bir Eliminasyon, 60-90 dakikalık bir yarılanma ömrü ile sona erer ( glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla renal eliminasyon ). Doz-etki ilişkisi doğrusaldır ve terapötik olarak etkili düzeye ancak tüm bağlanma bölgeleri karşılandığında ulaşılır. UFH plasentayı geçmez ve anne sütüne geçmez , bu nedenle hamilelik ve emzirme döneminde kullanılabilir .

LMWH'nin plazma proteinleri , vasküler matris proteinleri , makrofajlar , trombositler ve endotelyal hücreler için daha düşük bir afinitesi vardır . Bu, daha iyi biyoyararlanımı , daha uzun eliminasyon yarılanma ömrünü ve DMAH'ın yalnızca renal klerensini açıklar . Deri altı enjeksiyondan sonra %90 + biyoyararlanım vardır. Böbrek fonksiyonu bozulursa, dozun azaltılması gerekebilir. DMAH plasentayı geçmez ve anne sütüne geçtiği bilinmemektedir.

Belirteçler

Düşük moleküler ağırlıklı bir heparin olan sertoparin sodyum (Mono-Embolex, 8000 IU); Bir güvenlik şırıngasında 0.8 ml

UFH , diğer şeylerin yanı sıra belirtilir:

LMWH , diğer şeylerin yanı sıra belirtilir:

Ayrıca heparin, vasküler kateterleri açık tutmak için sözde heparin bloğu şeklinde kullanılır . Bu amaçla besleme hattı, içinde pıhtılaşma olmaması için heparinize NaCl solüsyonu ile yıkanır.

Almanya'da birçok DMAH bu endikasyonlardan herhangi biri için henüz onaylanmamıştır.

Kontrendikasyonlar ve kullanım kısıtlamaları

Şüpheli veya mevcut bir kanama eğilimi, gastrointestinal ülserler ve yaklaşan düşük varsa heparinler kullanılmamalıdır. Hastanın kritik bir risk-fayda analizi ve dikkatli laboratuvar izlemesi aşağıdakiler için gereklidir:

yüksek doz:

Omuriliğe yakın bölgesel anestezi işlemlerinde ( spinal anestezi veya epidural anestezi ), fraksiyone olmayan heparin (UFH) dört ila altı saat önce kesilmeli ve işlemden en az bir saat sonra tekrar verilmelidir. DMAH profilaksisinde etkin madde 12 saat öncesinden, DMAH tedavisi ile 24 saat öncesinden kesilmeli ve işlemden 4 saat sonrasına kadar tekrar verilmemelidir.

istenmeyen etkiler

Heparinin ana yan etkisi kanamadır. Risk doza bağlıdır ve kanın pıhtılaşmasını engelleyen diğer ilaçların eşzamanlı kullanımı ile artar. Protamin , bir panzehir olarak intravenöz olarak uygulanabilir. Bir yan etki olarak, heparin, heparine bağlı trombositopeniye neden olabilir . Heparine karşı antikorlar, kan pıhtılarının yanı sıra hayatı tehdit eden kanamalara neden olabilir. Dört haftadan uzun tedavi, kemik yoğunluğunda ölçülebilir bir azalmaya neden olabilir . Heparin ile uzun süreli tedavi gören hastaların %2-3 kadarında osteoporotik vertebra gövdesi kırıkları görülür. Transaminazlarda geri dönüşümlü yükselmeler de yaygındır. Düşük moleküler ağırlıklı heparinlerde bu yan etkilerin görülme sıklığı daha düşüktür. Bununla birlikte, daha uzun zincirli heparin ile karşılaştırıldığında, trombinin deaktivasyonu üzerindeki etkileri daha düşük olduğu için daha düşük bir terapötik etkiye sahiptirler.

kontrol

Ne çok fazla (kanama riski) ne de çok az (tromboz riski) heparin verilmemesi için UFH'li hastalarda PTT (Kısmi Tromboplastin Süresi) belirlenmelidir .

Düşük moleküler ağırlıklı heparinin genellikle kontrol edilmesine gerek yoktur - bu hasta için önemli bir faydadır. Ancak gerekirse, anti-Xa aktivitesi ölçülerek doğru dozaj belirlenebilir. Standart koşullar oluşturmak için deri altı enjeksiyondan dört saat sonra ölçüm yapılmalıdır.

Düşük moleküler ağırlıklı heparinlere genel bakış

Tablo, standart heparine kıyasla terapötik olarak kullanılan bazı düşük moleküler ağırlıklı heparinler için karakteristik verilere genel bir bakış gösterir.

Tablo: Standart heparin ve düşük moleküler ağırlıklı heparinler (LMWH)
Soyadı Ortalama molar kütle (kD) sülfatlaşma derecesi anti-Xa'nın
anti-IIa aktivitesine oranı		 HZW (saat)
heparin sodyum 6.0-30.0 1.0 (0.9-1.1) 2
Bemiparin Sodyum 3.6 (3.0-4.2) 2 8. 5 - 6
nadroparin kalsiyum 4.3 (3.6 - 5.0) 2.1 2.5-4.0 3.5
enoksaparin sodyum 4,5 (3,5-5,5) 2 3.3-5.3 5 - 7
parnaparin sodyum 5.0 (4.0 - 6.0) 2.0-2.6 1.5-3.0 6.
sertoparin sodyum 5.0 - 7.0
4.2 - 6.2		 2 - 2.5 2.2 4.3
Dalteparin -sodyum 6.0 (5.6-6.4) 2.0-2.5 1.9-3.3 4.
Tinzaparin sodyum 6.5 (5.5 - 7.5) 1.8-2.5 1.5-2.5 3.7
Bazı düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin kimyasal yapısı (anyonik formda gösterilmiştir)

Bitmiş tıbbi ürünler

Monopreparasyonlar (standart heparin)

Kalsiparin (CH), Gelparin (CH), Lioton (A, CH), Liquemin (CH), Lyman (CH), Sportino (D), Trombaredukt (D), Trombofob (D), Vetren (D), çok sayıda jenerik ( ÇATI)

Monopreparasyonlar (düşük moleküler ağırlıklı heparinler)

Mono-Embolex, Fragmin P, Clexane, Lovenox, Fraxiparin, Clivarin, Innohep

Ayrıca bakınız

Bireysel kanıt

  1. ↑ Albert Gossauer: Biyomoleküllerin yapısı ve reaktivitesi. Verlag Helvetica Chimica Açta, Zürih 2006, ISBN 3-906390-29-2 , s. 345.
  2. ↑ üzerinde giriş HEPARİNİN içinde bir Cosing veritabanı AB Komisyonu, 28 Aralık 2020 tarihinde erişti.
  3. ↑ a b heparin girişi . İçinde: Römpp Çevrimiçi . Georg Thieme Verlag, 7 Temmuz 2014'te erişildi.
  4. ↑ a b Veri sayfası Heparin sodyum tuzu, Thermo Scientific , AlfaAesar, erişim tarihi 18 Haziran 2019 ( PDF )(JavaScript gerekli) .
  5. ↑ Bir b üzerinde giriş heparin içinde ChemIDplus veri tabanından Tıp Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kütüphanesi (NLM)
  6. ↑ Bir b c d e f g h üzerinde Girişi heparin sodyum içinde ChemIDplus veri tabanından Tıp Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kütüphanesi (NLM)
  7. ↑ AOK.de : Heparinisierung: Therapien ( Memento web arşivi Temmuz 23, 2012 archive.today ).
  8. ↑ Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Genel ve özel farmakoloji ve toksikoloji. 9. baskı. Urban & Fischer, s. 531.
  9. ↑ Heparin AL Gel 30.000 kullanma talimatı . ( Memento arasında 21 Mart 2014 , Internet Archive ) (PDF; 43 kB) Aliud Pharma , Nisan 2010.
  10. ↑ a b Heinz Lüllmann, Klaus Mohr: Farmakoloji ve Toksikoloji. Uyuşturucuların etkilerini anlayın - ilaçları hedefe yönelik bir şekilde kullanın. 17. baskı. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 978-3-13-368517-7 , s. 198.
  11. ↑ Jost Benedum : Yapay böbreğin erken tarihi. İçinde: AINS. Anesteziyoloji Yoğun Bakım Acil Tıp Ağrı Tedavisi. Cilt 38, Sayı 11, Kasım 2003, s. 681-688, burada: s. 686.
  12. ↑ Ernst Kern : Görme - Düşünme - 20. yüzyılda bir cerrahın oyunculuğu. ecomed, Landsberg am Lech 2000, ISBN 3-609-20149-5 , s.63 .
  13. ^ Doris Schwarzmann-Schafhauser: Heparin. İçinde: Werner E. Gerabek , Bernhard D. Haage, Gundolf Keil , Wolfgang Wegner (ed.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4 , s. 570.
  14. ↑ Wissenschaft-Online-Lexika: Lexikon der Biochemie'de heparin girişi. 30 Mart 2009'da erişildi.
  15. ↑ Avrupa Farmakopesi Komisyonu (Ed.): Avrupa Farmakopesi 9.0 . 2016, s. 2194 f .
  16. ↑ E. Mutschler, G. Geisslinger, HK Kroemer, S. Menzel, P. Ruth: Mutschler uyuşturucu etkileri. Farmakoloji - Klinik Farmakoloji - Toksikoloji. 10. baskı. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-8047-2898-1 , s. 478 f.
  17. ^ A b G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler uyuşturucu etkileri. Farmakoloji - Klinik Farmakoloji - Toksikoloji. Ernst Mutschler, 11. baskı tarafından kuruldu. Bilimsel yayıncılık şirketi, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4 . S. 480 ff.
  18. ↑ Wiebke Gogarten, Hugo K. Van Aken: Perioperatif tromboz profilaksisi - trombosit agregasyon inhibitörleri - anestezi için önemi. İçinde: AINS - Anesteziyoloji · Yoğun Bakım · Acil Tıp · Ağrı Tedavisi. Sayı 04, Nisan 2012, sayfa 242-254, doi: 10.1055/s-002-23167 .
  19. ↑ SA Kozek-Langenecker, D. Fries, M. Gütl, N. Hofmann, P. Innerhofer, W. Kneifl, L. Neuner, P. Perger, T. Pernerstorfer, G. Pfanner ve diğerleri: Antikoagülan ilaç altında bölgesel anestezi. Avusturya Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Tıbbı Derneği'nin (ÖGARI) Perioperatif Pıhtılaşma Çalışma Grubunun (AGPG) tavsiyeleri. İçinde: Anestezist. Cilt 54, Sayı 5 2005, sayfa 476-484 , doi: 10.1007 / s00101-005-0827-0 .
  20. ↑ Jeffrey I. Weitz: Antiplatelet, Antikoagülan ve Fibrinolitik İlaçlar. İçinde: Anthony S. Fauci ve ark. (Ed.): Harrison'ın Dahiliye İlkeleri. 18. baskı. New York 2012, s. 994-996.
  21. ↑ med4you.at: Anti-Xa aktivitesi (“heparin seviyesi”) - genel bakış , 6 Şubat 2009.
  22. ↑ a b DSÖ: Önerilen ve Önerilen INN'lerin Listeleri (aksi belirtilmedikçe); L31, L32, L34, L37, L39.
  23. ↑ a b Avrupa Farmakopesi, 9. baskı, temel çalışma 2017 , ilgili madde monografisi (aksi belirtilmedikçe).
  24. ↑ Disakkarit birimi başına ortalama sülfat grubu sayısı (yaklaşık rakam).
  25. ↑ Yarı ömür = plazma yarı ömrü, anti-faktör Xa aktivitesi olarak ölçülür.
  26. ↑ a b Teknik bilgi Ivor enjeksiyon çözümü, ROVI Pharma SA, Şubat 2021 itibariyle.
  27. ↑ Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Fluxum Soluzione iniettabile , Alfasigma SpA, Mart 2021 itibariyle.
  28. ↑ a b Teknik bilgi Mono-Embolex enjeksiyon çözümü , Aspen Pharma, Mart 2020 itibariyle.