diazepam

Yapısal formül
Genel
tescilli olmayan ad	diazepam
diğer isimler	metildiazepinon 7-kloro-1-metil-5-fenil-3-hidro-1,4-benzodiazepin-2-on ( IUPAC ) Diazepamum ( Latince )
Moleküler formül	Cı- 16 , H 13 ClN 2 O
Kısa açıklama	soluk sarımsı katı
Harici tanımlayıcılar / veritabanları
CAS numarası 439-14-5 EC numarası 207-122-5 ECHA Bilgi Kartı 100.006.476 PubChem 3016 İlaç Bankası DB00829 Vikiveri Q210402
İlaç bilgileri
ATC kodu	N05 BA01
İlaç sınıfı	Benzodiazepin anksiyolitik antikonvülsan hipnotik
Hareket mekanizması	Allosterik modülatörü GABA A reseptörünün
özellikler
Molar kütle	284.74 g · mol -1
Fiziksel durum	sabit
Erime noktası	125-126 °C
p K S değeri	3.4
çözünürlük	suda çok kötü ( 25  °C'de 50 mg l- 1 ) DMF ve etanolde çözünür
güvenlik talimatları
İlaçlar, tıbbi cihazlar, kozmetikler, gıda ve yemler için etiketleme zorunluluğundan muafiyete lütfen dikkat edin . GHS tehlike etiketlemesi tehlike H ve P cümleleri H: 301-311 P: 280-301 + 310-312
toksikolojik veriler	249 mg kg -1 ( LD 50 ,  sıçan ,  oral ) 25 mg kg -1 ( LD 50 ,  fare ,  iv )
Olabildiğince ve alışılageldiği kadarıyla SI birimleri kullanılır. Aksi belirtilmedikçe, verilen veriler standart koşullar için geçerlidir .

Diazepam , Almanya'da 1963'ten 2015'e kadar Valium'un pazarladığı, 20 ila 50 saatlik nispeten uzun bir yarı ömre sahip benzodiazepinler grubundan psikoaktif etkili bir ilaçtır . Valium, toplumda aspirine benzer şekilde yüksek düzeyde bir farkındalık elde etti ve reçetede pembe gözlük olarak kabul edildi . Diazepam, anksiyete tedavisi, epileptik nöbetlerin tedavisi ve cerrahi ve tanısal prosedürlerden önce premedikasyon için endikedir . Diazepam ile uzun süreli tedavi psikolojik ve fiziksel bağımlılığa yol açabileceğinden , aktif bileşen öncelikle akut tedavide kullanılır - yani dört ila altı haftadan uzun sürmez. Diazepam olduğu listelenen Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Temel İlaçlar listesinde .

Klinik bilgiler

uygulama alanları

Akut gerilim, heyecan ve anksiyete durumlarının semptomatik tedavisinde kullanımına ek olarak , diazepam cerrahi ve tanısal müdahalelerden önce premedikasyonda kullanılır . Ayrıca çocuklarda meydana gelen ateşli nöbetlerin tedavisinde epileptik grand mal nöbetlerin profilaksisi ve antikonvülsif tedavisinde kas gevşetici ve acil tedavi edici ajan olarak kullanılır . Diazepam, yalnızca gün içindeki diazepam etkilerinin aynı anda istenmesi durumunda bir uyku yardımı olarak kullanılabilir .

Bağımlılık geliştirme riskinden dolayı tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. Diazepam, uyuşturucu, alkol veya diğer uyuşturucu bağımlılığı öyküsü olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Diazepam ayrıca klorokin zehirlenmesi için hayat kurtaran bir panzehir olarak intravenöz olarak (iv) kullanılır .

Kontrendikasyonlar

Diazepam tedavisi için kontrendikasyonlar genellikle solunum yetmezliği (ağır solunum), gece solunum durması ( uyku apne sendromu ), şiddetli karaciğer yetmezliği (karaciğer hastalığı), myastenia gravis (patolojik kas zayıflığı ) ve bağımlılık öyküsüdür (ilaçlar, alkol). diğer ilaçlar) veya akut zehirlenme ile alkol hapları, ağrı kesiciler veya uyku, psikotrop ilaçlar .

Bağımlılık

Diazepam düzenli olarak alındığında kısa bir süre içinde fiziksel ve psikolojik bağımlılığa neden olabilir. Bu sadece yanlış kullanım için değil, aynı zamanda terapötik doz aralığı için de geçerlidir. Almanya'da yaklaşık 1,9 milyon kişi benzodiazepin sınıfına ait maddelere bağımlıdır. Uzun süreli kullanımdan sonra tedavinin aniden kesilmesi ciddi yoksunluk semptomlarına neden olabilir .

Hamilelikte kullanım

Bazı çalışmalarda kalp malformasyonları, yarık dudak/damak ve kompleks diğer malformasyonlar bildirilmiştir. Diğer çalışmalar teratojenik etkileri doğrulayamadı. Çocuğun daha sonraki gelişimi hakkında güvenilir açıklamalar yapabilmek için yeterli çalışma yoktur. Doz aşımı ve zehirlenme sonrası doğum öncesi maruz kalan çocuklarda malformasyonlar ve zihinsel engeller hakkında bireysel vaka raporları vardır . Hayvan çalışmaları, diazepam verilen barajların yavrularında davranış bozukluklarının kanıtlarını göstermiştir.

Diazepam, 2. ila 3. trimesterde düzenli olarak veya doğumdan önce veya doğum sırasında yüksek dozlarda alınırsa , yenidoğanda ciddi yan etkilere neden olabilir.

Diğer maddelerle etkileşimler ve kullanım kısıtlamaları

Beyni etkileyen diğer ilaçlar (örneğin sakinleştiriciler, uyku hapları, depresyon ilaçları, çeşitli ağrı kesiciler, nöbet bozuklukları için ilaçlar (anti-epileptik ilaçlar) veya kas gevşeticiler ) ve ayrıca mide ülseri , tüberküloz , mantar hastalıkları için bazı ilaçlar , astım veya alkol bırakma için kullanılabilir ve diazepam birbirini etkileyebilir. Diazepam, sitokrom P450 enzim sistemi (CYP3A4 dahil) tarafından parçalanır. Bu enzim sisteminin inhibitörleri (örn. simetidin ), uzun süreli veya yoğun etkisi ile birlikte diazepamın daha yavaş parçalanmasına neden olur. Ayrıca diazepam, diğer kas gevşeticilerin etkisinin yanı sıra nitröz oksit ve analjeziklerin etkisini de artırır . Diazepam ve omeprazol , simetidin, ketokonazol , fluvoksamin , fluoksetin kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bu maddeler diazepamın parçalanmasını yavaşlatır.

Diazepam alkol , nöroleptikler , anksiyolitikler / sedatifler , antidepresanlar , hipnotikler , antikonvülsanlar , narkotik analjezikler , anestezikler ve sedatif antihistaminikler gibi diğer merkezi etkili maddelerle kombine edildiğinde, etkilerinin karşılıklı olarak birbirini güçlendirebileceği dikkate alınmalıdır.

istenmeyen etkiler

Diazepam, iskelet kası tonusunda ve uyuşukluğunda azalmaya yol açarak uzun süre tepki verme yeteneğini bozar.

Yoksunluk belirtileri şunlar olabilir: kaygı, halüsinasyonlar , nöbetler, psikozlar , seslere ve ışığa aşırı duyarlılık , algının optik bozulması , aşırı duygular. Çalışmalar ayrıntılı bir genel bakış sunar.

Diazepam ile olası yan etkiler şunlardır:
yorgunluk, şiddetli gündüz sedasyonu, uyuşukluk, uyuşukluk, yorgunluk, baş dönmesi, baş ağrısı, ataksi , uzun süreli reaksiyon süresi, kafa karışıklığı, anterograd amnezi . Sarkma etkileri (konsantrasyon bozuklukları, artık yorgunluk), tepki verme yeteneğinin bozulması.

Yüksek dozlarda ve özellikle diazepam ile uzun süreli tedavide:
artikülasyon bozuklukları , artan düşme sıklığı ile birlikte hareketlerde güvensizlik ve yürümede güvensizlik, çift görme, nistagmus , heyecan durumları, anksiyete (etkinin tersine dönmesi), artan kas krampları, uykuya dalma güçlüğü ve uykuda kalma, öfke nöbetleri, halüsinasyonlar, intihar. Derealizasyon ve duyarsızlaşma deneyiminin yanı sıra soğuk duygular ve eleştiride zayıflık, diazepamın uzun süreli kullanımı için tipiktir.

Bağımlılık öyküsünün belirtileri:
Kişilik değişikliği: kayıtsızlık, dürtü kaybı , disforik ruh hali , öforik temel ruh haline kayıtsızlık (anlamsız mutluluk hissi), stres ve çatışmalarla başa çıkma yeteneğinin olmaması, önceden planlama eksikliği ("yaşayarak yaşamak". gün")), sınırlı dikkat, konsantrasyon bozukluğu, genel duygusal ve fiziksel (Psikomotor) yavaşlama, trafikte, işte ve evde potansiyel olarak tehlikeli sonuçları olan tepki süresinde yavaşlama, unutkanlık (hafıza boşlukları): yeni bilgilerin dahil edilmesiyle ilgili hafıza kaybı uzun süreli bellek, ancak daha önce (kötüye kullanımdan önce) öğrenilen içeriği, organik beyin psikosendromu veya metabolizması yalnızca uzun etkili benzodiazepinleri ve bunların aktif ara maddelerini parçalayabilen yaşlı insanlarda Uyuşturucuya bağlı demansı hatırlama yeteneği ile ilgili değildir. çok yavaş, performansta azalma ile birlikte dayanıklılık eksikliği, disforik Depresif ruh hali, değişen ruh hali, sinirlilik ve agresif atılımlarla birlikte kontrol kaybı, bazen düpedüz düşmanca davranışlar, iç huzursuzluk, sinirlilik, çeviklik, açıklanamayan ve belirsiz kaygı durumları: Sakinleştiriciler, başlangıçta var olan korkuyu uzun vadede (en geç dört ay sonra) pekiştirir. hiçbir korku bastırıcı etkisi yoktur), artan korku (durumlardan, insanlardan, şeylerden), gerçeklikten kaçış (kaçınma davranışı), ara sıra oryantasyon bozukluğu (yerel, zamansal, kişisel, aşırı durumlarda kafa karışıklığı), açıklanamayan bilinç bulanıklığı , deliryum benzeri durumlar, aldatıcı algı ile sanrısal reaksiyonlar.

Diazepam kullanımının huzursuzluk, ajitasyon, sinirlilik, saldırganlık, sanrılar, öfke patlamaları, kabuslar, halüsinasyonlar, psikozlar, anormal davranış ve diğer davranış bozuklukları gibi paradoksal reaksiyonlara yol açabileceği bilinmektedir. Diazepamın kesilmesi üzerine rebound semptomları ortaya çıkabilir; H. diazepam tedavisine yol açan orijinal semptomlar daha belirgin hale gelebilir.

Doz aşımı durumunda , baş dönmesi ve kısa süreli hafıza kaybının yanı sıra ciddi koordinasyon bozuklukları ve pelteklik meydana gelebilir. Ayrıca yüksek dozda diazepam, solunum durmasına kadar solunum depresyonuna neden olabilir . Diğer şeylerin yanı sıra, bu kan basıncında bir düşüşe ve hatta kardiyovasküler arreste yol açar. Spesifik antagonist flumazenil , benzodiazepinlerle zehirlenme için bir panzehir olarak kullanılabilir.

Yarı ömür 48 ile 72 saat arasındadır, yani. Bu, bu süreden sonra orijinal dozun yarısının vücutta hala etkili olduğu anlamına gelir. Madde birkaç gün sonra tekrar tekrar alınırsa, madde vücutta birikir .

farmakolojik özellikler

Diazepam anksiyolitik (anksiyete giderici), antikonvülsan (anti-epileptik), kas gevşetici (kas gevşetici) ve sedatif (sakinleştirici) etkiye sahiptir.

Hareket mekanizması

Diazepam bir şekilde hareket allosterik modülatörü GABA _A reseptörünün ve arttırır önleyici etkisini nörotransmitter γ-amino butirik asit (GABA). Bir agonist olarak diazepam , bu reseptörün benzodiazepin bağlanma bölgesine (bir klorür iyon kanalı ) bağlanır ve böylece onun konformasyonel değişikliğine neden olur ; bu, GABA'ya karşı reseptör duyarlılığını arttırır. Artan GABA aktivitesi, klorür kanalında artan bir açılma hızına ve dolayısıyla hücre içine klorür iyonlarının akışının artmasına neden olur. Hücre içi klorür konsantrasyonundaki artış, hiperpolarizasyon nedeniyle hücrenin uyarılabilirliğinin azalmasına yol açar .

farmakokinetik

Diazepam yuttuktan sonra neredeyse tamamen emilir . Metabolizması esas olarak aşağıdaki adımları içerir , N - demetilasyon ve hidroksilasyon ve aktif içerir dökümü maddeler desmethyldiazepam, temazepam ve oksazepam .

Uzun bir yarı ömre sahiptir (20 ila 100 saat) ve yüksek lipid çözünürlüğü ve dolayısıyla kan-beyin bariyerinden iyi geçişi nedeniyle hızlı bir etki başlangıcı gösterir , ancak etki süresi kısadır. beyinden hızlı yeniden dağıtım ( iv "bolus") Diazepam sadece 10 ila 20 dakika). Bozulma ürünleri de farmakolojik olarak aktiftir (yarı ömrü 50 ila 80 saat arasındadır). Diazepamın yıkımı yaşa bağlıdır. Yarı ömür orta yaşlı erişkinlerde yaklaşık 30 saat, 60-90 yaş arası kişilerde ise 81 saat civarındadır.

Kimya

Diazepam, bir N- metillenmiş benzodiazepindir ve bir laktam yapısı ile karakterize edilir . Diazepam ilk olarak 1950'lerde Leo Sternbach tarafından klordiazepoksitten başlayarak sentezlendi . Alternatif olarak Leo Sternbach, 2-amino-5-klorobenzofenon ve glisin etil ester hidroklorür yoluyla p- kloroanilinden başlayan sentetik bir yol yayınladı .

Sternbach'a göre diazepam sentezi: Benzoil klorür, 2-amino-5-klorobenzofenon oluşturmak üzere p- kloroanilin ile reaksiyona girer . Bu, oksimi oluşturmak için hidroksilamin ile yoğunlaştırılır . Alkali bir ortamda yedi halkayı oluşturmak için kloroasetik asit klorür ile reaksiyon ve halka kapanmasından sonra , N -oksidin indirgenmesi ve ardından N - metilasyonu son ürünü verir.

Geliştirme ve pazarlama

Diazepam, Leo Sternbach tarafından geliştirildi ve ilk olarak 1963'te F. Hoffmann-La Roche tarafından Valium ticari adı altında piyasaya sürüldü . Sonra klordiazepoksit ( Librium 1960), ikinci benzodiazepin oldu. Almanya'da diazepam 2005'te hala en sık reçete edilen benzodiazepindi.

Doğal oluşum

Diazepam ( temazepam ile birlikte ) patates üstlerinde küçük miktarlarda üretilir . Ancak miktarlar (60-450 ng/g) farmakolojik olarak anlamlı olamayacak kadar düşüktür. Başka bir yayın da doğal oluşuma işaret ediyor.

Ticari isimler

Faustan (eski GDR), Gewacalm (A), Paceum (CH), Valium (CH, ABD), Psychopax (A, CH), Relanium (PL), Stesolid (rektal tüpler) (D, A, CH), onay " Valiquid " ve orijinal hazırlık " Valium " D 2015'te sona erdi. Almanya'da sadece diazepam içeren jenerik ilaçlar mevcuttur.

Ayrıca bakınız

• Benzodiazepinlerin zararlı kullanımı

Edebiyat

• LH Sternbach: Benzodiazepin Öyküsü. İçinde: J. Med. Chem. Cilt 22, 1979, sayfa 1-7. PMID 34039
• Valium, Roche İlaç için ürün bilgileri
• Borwin Bandelow diğerleri arasında: İlaç tedavisi El Kitabı, Cilt 1, Psychopharmaka. 2. Baskı. Enke, 2004, ISBN 3-13-113041-5 .
• Otto Benkert diğerleri arasında: Psikiyatrik Farmakoterapinin Özeti - 59 tablo ile. 5, tamamen revize edildi. ve exp. Baskı. Springer, Berlin / Heidelberg 2004, ISBN 3-540-21893-9 .

İnternet linkleri

• Diazepam . İçinde: Erowid . (İngilizce)

Bireysel kanıt