Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

ICD-10'a göre sınıflandırma
D59.5 Paroksismal noktürnal hemoglobinüri [Marchiafava-Micheli], Hemoglobinüri NOS hariç
ICD-10 çevrimiçi (WHO versiyonu 2019)

Paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) (eşanlamlı: Marchiafava-Micheli sendromu ) nadir bir potansiyel olarak hayatı tehdit edici bir hastalıktır kan bağlı bir elde etmek, genetik kusur özellikle imha kırmızı kan hücrelerinin a ile (eritrositler) bağışıklık sisteminin bir parçası olan tamamlayıcı sistem gelir.

PNH, nefes darlığı ve hızlı kalp atışı ile birlikte anemi , tromboz eğilimi , şiddetli yorgunluk , mide ve sırt ağrısı ve hemoglobinden ( hemoglobinüri ) idrarın koyulaşması ile karakterize edilebilir . Semptomlar paroksismal bir şekilde kötüleşebilir. İsimsiz nokturnal hemoglobinüri, hastaların sadece dörtte birinde görülür. Seyir büyük ölçüde değişebilir, ancak tedavi edilmezse hastalık genellikle ölümcüldür. En yaygın ölüm nedeni, genellikle karaciğer damarları veya beyin gibi atipik yerlerde ( sinüs trombozu ) trombozdur .

Nedeni , kan hücrelerinin kan oluşturan kök hücrelerden oluştuğu kemik iliğinde yatmaktadır . PNH'li kişilerde , bir veya daha fazla kan oluşturan kök hücrede PIGA geninde bir kusur vardır, bu da belirli bir maddenin artık üretilemeyeceği anlamına gelir: glikolipid GPI. GPI , çeşitli proteinleri hücre yüzeyine bağlayan sözde bir protein çapasıdır. Bu proteinler arasında , kan hücrelerini tamamlayıcı sistemin saldırılarından koruyan iki önemli protein ( CD55 ve CD59 ) vardır. Bu nedenle, GPI'sız tüm kan hücreleri, tamamlayıcı sistem tarafından saldırıya uğrar, ancak kırmızı kan hücreleri diğer hücrelere göre çok daha savunmasızdır.

PNH genellikle kemik iliğindeki kök hücrelerin sayısında genel bir düşüşün olduğu aplastik anemi ile birlikte görülen bir fenomendir . Bu muhtemelen GPI kusurlu kök hücrelerin yayılmasına izin veren GPI ile normal kök hücrelere karşı bir otoimmün reaksiyondan kaynaklanmaktadır. Kemik iliğindeki süreçler güncel araştırma konusudur.

1882'de Greifswald doktoru Paul Strübing, paroksismal noktürnal hemoglobinürili bir hastanın ilk vakasını tanımladı. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri üzerine yapılan araştırmalar, kompleman aktivasyonu için alternatif yolun keşfedilmesine ve böylece humoral immün tepkisinin daha iyi anlaşılmasına yol açtı . Aynı zamanda hastalık, araştırmanın hem dikkatli deneylere hem de şanslı tesadüflere nasıl bağlı olduğuna dair bir örnektir .

2007'ye kadar hastalık yalnızca destekleyici olarak tedavi edilebiliyordu, örn. B. kan nakli ile . Şiddetli vakalarda son çare olarak kemik iliği nakli mevcuttu. 2007'den beri eculizumab ile hastalığın hedefe yönelik tedavisi mümkündür. Aktif bileşen, tamamlayıcı sistemin saldırısını engeller.

Klinik tablo

Epidemiyoloji

Hastalık kalıtsal değildir. Akrabalar arasında bir birikim veya özel bir cinsiyet dağılımı henüz gözlemlenmemiştir, ancak endüstrileşmiş batılı ülkelerden ağırlıklı olarak beyaz hastalarla yapılan büyük bir gözlemsel çalışmada, kadınlar% 54 ile az da olsa çoğunluktadır. Yaygınlığın yaklaşık 16/1 milyon kişi olduğu tahmin ediliyor ve İngiltere ve Fransa rakamlarına göre yeni vaka oranının yılda yaklaşık 1,3 / 1 milyon olduğu tahmin ediliyor. Hastalık genellikle 25-45 yaşları arasında ortaya çıkar. Dünya çapında insidans, yılda 1 milyon nüfus başına 1 ila 1,5 yeni vaka arasındadır. Asya'da, PNH dünyanın diğer bölgelerine göre daha sık görülür.

Semptomlar

PNH'nin ana semptomları

Semptomların şiddeti hastadan hastaya büyük ölçüde değişir. Çoğunlukla hastalık ilk olarak hemolitik anemiyle fark edilir , çoğu durumda kemik iliği yetmezliğine bağlı aplastik anemi ile birleşir . Pek çok hastada zaten kemik iliği yetmezliğinin bir ifadesi olarak tüm kan hücrelerinde genel bir azalma (pansitopeni) vardır. Adını taşıyan paroksismal, nokturnal boşaltım hemoglobin koyu renkli idrar ile idrar (hemoglobinüri) yalnızca her dördüncü hasta ile ilgili olarak ortaya çıkar. Anemi ve pansitopeninin yanı sıra üçüncü ana semptom, kanın pıhtılaşma eğilimidir (trombofili). Birçok hasta şiddetli yorgunluktan ( yorgunluk ) muzdariptir . Anemi ile değil, hemolitik aktivitenin derecesi ile ilgilidir. Genellikle enfeksiyonlar, fiziksel efor, ameliyat ve hamilelik ile daha da kötüleşir. Bazı hastalar mide ve sırt ağrısı, yemek borusu krampları, yutma güçlüğü ve sertleşme bozukluğundan şikayetçidir . Çoğu hasta, bozulmuş böbrek fonksiyonuna ve pulmoner arterlerde yüksek kan basıncına ( pulmoner hipertansiyon ) sahiptir veya geliştirir .

Hemolize kadar geri izlenebilen bu semptomların yanı sıra aneminin neden olduğu semptomlar da vardır: baş dönmesi, baş ağrısı, nefes darlığı, hızlı kalp atışı ve solukluk. Kemik iliği yetmezliğinin ne kadar ilerlediğine bağlı olarak, pansitopeninin sonuçları da vardır: bağışıklık hücrelerinin eksikliğinden dolayı enfeksiyona yatkınlık ve kan trombositlerinin eksikliğinden kaynaklanan kanama eğilimi.

Hamilelik, PNH hastaları için önemli bir risk teşkil eder.Tromboz riski, gebelikte tekrar artar, bu da hamile kadınların diğer PNH hastalarına kıyasla daha yüksek bir ölüm oranına sahip olduğu ve sağlıklı kadınlardan daha fazla düşük yaşadığı anlamına gelir.

Kurs ve prognoz

PNH'nin doğal seyri yıllarca uzayabilir. 1990'larda, hastaların yarısı teşhis konulduktan sonra 10 yıl içinde öldü. 2000'li yılların başında bu süre 20 yıla çıktı. Üzerinde Hastalar uzun süreli ekulizumab terapisi (aşağıya bakınız) sağlıklı insanlarla aynı yaşam beklentisi olabilir.

Etkili tedaviler uygulanmadan önce, tromboz PNH hastalarında önde gelen ölüm nedeniydi. Trombozlar çoğunlukla karaciğer damarlarında ( Budd-Chiari sendromu ) meydana gelir, sıklıkla etkilenen diğer damarlar ise portal ven, mezenterik damarlar, dalak ven ve beynin venöz sinüsleridir ( sinüs trombozu ). Bacakların ve kolların derin damarları da etkilenebilir ve bu da pulmoner emboliye yol açabilir . Arteriyel trombozlar daha az yaygındır ve diğer şeylerin yanı sıra kalp krizi ve felçlere neden olabilir. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, genellikle bir otoimmün reaksiyona bağlı olarak kemik iliği yetmezliği ile ortaya çıkar. Belirgin aplastik anemisi olan hastalarda kemik iliği yetmezliği uzun vadeli ölüme yol açar. Hastaların yaklaşık yüzde bir ila ikisinde PNH, akut miyeloid lösemiye dönüşür .

Hastalığın ortaya çıkışı

Patogenez

Kompleman sistemi , hücre zarlarında bir zar saldırı kompleksi ile bir delik açarak hücreleri yok eder . CD55 , tamamlayıcı aktivasyonunun alternatif yolunda tamamlayıcı faktör C3'e karşı etki eder . CD59, membran saldırı kompleksini inhibe eder. Bu koruyucu proteinler olmadan tamamlayıcı sistem vücudun kendi kan hücrelerine tepki verir. (Büyütmek için tıklayın)

Kompleman sistem çeşitli oluşur proteinleri kan, görev, bunlardan bakteri gibi mikroorganizmaları istila tanımak açmak için kendi hücre zarları ve böylece (lize) onları yok. Vücudun kan hücreleri korunur çünkü hücrelerin yüzeyindeki bazı proteinler, CD55 ve CD59 , tamamlayıcı sistemin saldırmasını önler. Bununla birlikte, proteinlerin hücre zarına bir glikolipid ile bağlanması gerekir , bu çapa kısaca glikosilfosfatidilinositol veya GPI olarak adlandırılır . PNH'deki birçok kan hücresi GPI'dan yoksundur, bu yüzden CD55 ve CD59 içermeyen kompleman sistemi tarafından saldırılara maruz kalırlar. Kırmızı kan hücreleri ( eritrositler ), bir çekirdeğe sahip olmadıkları için yıkıma karşı en savunmasızdır.

Nedeni , kemik iliğinin kan oluşturan kök hücrelerinde yatmaktadır . PNH'de , PIGA genindeki edinilmiş bir kusur ( somatik mutasyon ) bir veya daha fazla kök hücrede meydana gelir . PIGA , N-asetilglukozaminiltransferaz enziminin genidir . Bu, GPI sentezinin ilk adımından sorumludur ve mutasyon nedeniyle işlevini kaybeder. Teorik olarak, PNH , GPI üretiminde ( sentez ) yer alan 20'den fazla genin her birinin kaybından kaynaklanabilir . Pratikte PIGA mutasyonunun neden olmadığı bilinen tek bir vaka vardır . Çünkü Piga olduğu üzerinde X kromozomu . Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu vardır, kadınlarda iki tane bulunur, ancak bunlardan yalnızca biri aktif ve diğeri "kapalıdır". PIGA'daki tek bir mutasyon bu nedenle GPI sentezini önlemek için yeterlidir . Diğer tüm genler kopyalanır, bu nedenle GPI sentezini bozmak için aynı genin her iki varyantının da ( alellerinin ) bir mutasyonla kapatılması gerekir . Bununla birlikte, bu takımyıldız olası değildir ve bu nedenle nadirdir.

PIGA mutasyonu tek başına hastalığın başlangıcı için yeterli değildir çünkü PIGA mutasyona uğramış kök hücreler, PNH'siz çoğu sağlıklı insanda da tespit edilebilir. Dolayısıyla, kemik iliğindeki diğer mutasyona uğramamış kök hücreler arasında mutasyona uğramış kök hücrenin baskın olmasını sağlayan faktörler olmalıdır. Bir yandan sağlıklı, GPI taşıyan kök hücrelere karşı bir otoimmün reaksiyon burada tartışılmaktadır. Bu, PNH ve kemik iliği yetmezliğinin ( aplastik anemi ) sıklıkla gözlenen eşzamanlı oluşumunu açıklar. Sağlıklı kök hücrelerin kaybıyla birlikte, GPI'sız kök hücreler yayılmak için alan kazanır. Öte yandan, genom çalışmaları, PNH'deki PIGA mutasyona uğramış kök hücrelerde, hücre büyümesinin düzenlenmesinde rol oynayan ve genellikle kan kanserlerinde bulunan genlerde başka mutasyonların olduğunu göstermiştir.

Patofizyoloji

Anemi ve hemoliz

PNH'nin merkezi işareti, kompleman sistemi tarafından yapılan sürekli hemolizdir. Kompleman sistemi daha sonra antikorlar aracılığıyla ve uyku sırasında daha yoğun bir şekilde aktive edildiği için enfeksiyonlar gibi belirli tetikleyiciler tarafından yoğunlaştırılır. Hemoliz sonucu açığa çıkan hemoglobin böbrekler yoluyla atılır ve idrarın koyulaşmasına neden olur. Araştırmalar uzun zamandır uyku ve hemoliz arasındaki bağlantıyla ilgileniyor. Yaygın varsayım, uyku sırasında hafif hipoventilasyonun meydana gelmesidir . Bu, daha az CO 2'nin ekshale edildiği ve sonuç olarak kanda biriktiği anlamına gelir . Bu, pH değerini düşürerek kanı daha asidik hale getirir ve bu da kompleman sisteminin aktivitesini artırır. Bu hipotez hiçbir zaman kanıtlanmamıştır, özellikle hastaların sadece küçük bir kısmı klasik "noktürnal" hemoglobinüri gösterir. Tüm PNH eritrositleri, tamamlayıcı sistem tarafından yapılan saldırılara eşit derecede duyarlı değildir. PIGA'daki altta yatan kusura bağlı olarak, etkilenen hücreler GPI bağlantılı proteinleri hücre zarlarında farklı derecelerde gösterebilir. Hemolizin ciddiyeti daha sonra hücre yüzeyinde ne kadar (veya ne kadar az) CD55 ve CD59 kaldığına bağlıdır.

Kemik iliği yetmezliği

PNH, diğer kemik iliği hastalıkları ile ilişkilidir. PNH hastalarının yaklaşık% 20'sinde, tanı anında aplastik anemiye bağlı olarak kemik iliği kan oluşumunda genel bir düşüşün işaretleri vardır . Bu bağlantının daha iyi anlaşılması için aplastik aneminin nedenini düşünmeye yardımcı olur: Genç insanlarda aplastik aneminin ani başlangıcı, genellikle kişinin kendi kemik iliğine sitotoksik T hücrelerinin saldırısıdır . Bu otoimmün reaksiyonu neyin tetiklediği net değildir; Muhtemelen birkaç tetikleyici ve hedef vardır. Bununla birlikte, her onuncu vakadan biraz daha fazlasında, kemik iliği hücreleri saldırıdan “kaçar”. Kemik iliği hücrelerinin, T hücrelerine saldırmaktan kurtulmalarına yol açan çeşitli özellikleri bilinmektedir. Dolayısıyla, GPI'sız PNH kök hücreleri otoimmün reaksiyondan korunuyorsa, bunun GPI çapasıyla bir ilgisi olması gerektiği sonucuna varılır - ancak bugüne kadar hiçbir antijen tanımlanmamıştır.

Düz kas hücresi distonisi ve tromboz

Ağrı, yutma güçlüğü, bozulmuş böbrek fonksiyonu ve pulmoner hipertansiyon gibi bazı belirtiler , kan damarlarının duvarlarında ve sindirim organlarında bulunan düz kas hücrelerindeki gerginlikle açıklanabilir. Hemolizin bir sonucudur. Kandaki serbest hemoglobin normalde çeşitli mekanizmalarla elimine edilir. Ancak hemolitik nöbetler söz konusu olduğunda, o kadar çok hemoglobin üretilir ki koruyucu mekanizmalar etkisiz hale gelir. Bu serbest hemoglobin daha sonra damarlardaki nitrik oksidi (NO) bağlar . Nitrik oksit düz kas hücrelerini gevşetir; eksikse düz kas hücreleri kasılır. Bu, kan damarlarının daralmasına neden olur, bu da erektil disfonksiyonu, böbrek problemlerini ve akciğerlerdeki yüksek tansiyonu açıklar. Kas hücreleri ayrıca sindirim sisteminin duvarlarında da kasılır, dolayısıyla karın krampları ve yutma bozuklukları.

Trombozun geliştiği mekanizma net değildir ve gelecekteki araştırmalar için bir problemdir. Bir olasılık, aynı zamanda düz kas hücresi distonisi ile ilişkili olan nitrik oksit eksikliğine bağlı artmış trombosit aktivitesidir .

Sınıflandırma

PNH diğer kemik iliği hastalıklarıyla bağlantılı olduğu için, hastalığın birçok belirtisi vardır. Bunu tasvir etmeye çalışan iki sınıflandırma var, ancak şimdiye kadar hiçbiri belirlenemedi. 2005'ten daha eski olan üç alt kategoriyi ayırt eder: 1. Hemoliz ve trombozlu PNH. 2. Başka bir kemik iliği hastalığı bağlamında PNH (aplastik anemi, miyelodisplastik sendrom ). 3. subklinik PNH. Burada hastalar düşük seviyelerde PNH hücrelerine sahiptir, ancak semptomları yoktur. 2008'den daha yeni olanı artık daha yaygın. Ayrıca üç alt kategoriyi ayırt eder: 1. Hemolitik (klasik) PNH. Tromboz veya hemoliz var. 2. Ek kemik iliği yetmezliği kanıtı ile birlikte aplastik anemi PNH (AA-PNH). Bu iki grup, hemoglobin konsantrasyonu, belirli bağışıklık hücrelerinin sayısı ve kan trombositlerinin sayısı için sınır değerlerle tanımlanır. Kan değerlerine göre iki alt kategoriye atanmamış hastalar bu nedenle kategori 3'e girer: Ara PNH , Almanca kabaca "orta PNH".

Teşhis

Teşhis

Teşhis, büyük ölçüde hastanın semptomlarına göre yönlendirilir. Anemi teşhisi konan hastalarda paroksismal noktürnal hemoglobinüriden sıklıkla şüphelenilir.

Kanın laboratuar muayenesinde hemolitik anemi belirtileri görülür: hemoglobin seviyesi ve kırmızı kan hücrelerinin sayısı azalır. Aynı zamanda, laktat dehidrojenaz (LDH) konsantrasyonu , yok edilen kırmızı kan hücrelerinden salındığı için artar. Konjuge olmayan bilirubin (hemoglobinin parçalanma ürünü) da artar. Haptoglobın kanında serbest hemoglobin bağlanan, azalmış veya saptanabilir değildir. Genellikle kan yayması da yapılır. Bu, eritrositlerin görünümünün değerlendirilmesine izin verir. Özellikle, diğer hemolitik anemilerde olduğu gibi PNH'de fragmentosit yoktur (bkz . Ayırıcı tanı ).

Jambon testi artık kullanılan bugün. Bununla hastanın kanı hafifçe asitlenir, PNH ile hemolize gelir. Artık kullanılmayan başka bir test sükroz liziz testidir. Burada tamamlayıcı sistem sakaroz eklenerek etkinleştirilir. Her iki test de yeterince kesin değildi. Bunun yerine, hastalığı güvenilir bir şekilde tespit etmek için periferik bir kan örneğinin akış sitometrisi kullanılır: Bu testle, GPI bağlantılı proteinlerin eksikliği tespit edilebilir. En az iki farklı kan hücresi serisinden (örneğin, eritrositler ve granülositler) bu tür proteinlerden en az ikisinin eksik olduğu kan hücreleri varsa, PNH çok olasıdır. Daha yeni bir yöntem GPI'yı doğrudan algılar: Floresan etiketli Aerolizin (FLAER). Aerolysin, doğrudan GPI çapasına bağlanan Aeromonas hydrophilius bakterisinden elde edilen bir toksindir. Mikroskop altında görülebilen floresan bir boyaya sahiptir ( floresan mikroskopi ). GPI'dan yoksun hücreler bu nedenle boyanmaz.

Ayırıcı tanılar

PNH için en önemli ayırıcı tanı otoimmün hemolitik anemidir . Bu durumda bağışıklık sistemi, kırmızı kan hücrelerine karşı antikorlar üretir. Bu antikorlar Coombs testinde tespit edilebilir. PNH'de, kırmızı kan hücrelerine (Coombs-negatif hemolitik anemi) karşı antikor olmadığından Coombs testi negatif kalır. Diğer ayırıcı tanılar, genellikle çocuklukta ortaya çıkan konjenital hemolitik anemiler ve diğer edinilmiş hemolitik anemilerdir:

terapi

Almanca konuşan ülkeler için terapi önerileri , onkopedia.com hematoloji için Alman , Avusturya ve İsviçre dernekleri ile işbirliği içinde yayınlanmaktadır (bkz. Web bağlantıları). Genelde, genellikle mevcut olan anaplastik anemi, anaplastik anemi kılavuzuna göre tedavi edilir. Hemolizle ilişkili semptomların tedavisi, semptomların ciddiyetine bağlıdır. Hemolitik anemide yeni kan oluşumunu desteklemek için demir ve B12 vitamini verilebilir. Şiddetli kan kaybı durumunda kan transfüzyonu gerekebilir. Hastalarda tromboz varsa , örneğin Marcumar , heparin veya DOAK'lar ile yaşam boyu kan pıhtılaşması inhibisyonuna ihtiyaçları vardır . Bununla birlikte, bu tedavi PNH durumunda yeniden trombozu dışlamaz. Bakteriyel enfeksiyonlar, hemolitik atakları önlemek için erken dönemde antibiyotiklerle tedavi edilmelidir.

Uzun bir süre için tek tedavi olasılığı kemik iliği nakliydi . Bununla birlikte, bu terapi hasta için yüksek bir ölüm riski taşır, bu nedenle son çare olarak sadece ağır vakalarda bir seçenek olmuştur.

Eculizumab 1996'da sunuldu: Kompleman faktör C5'e karşı genetik olarak tasarlanmış monoklonal antikor , sonraki yıllarda birkaç klinik çalışmada test edildi. Eculizumab, 2007'den beri ABD ve AB'de Soliris markası altında onaylanmıştır. Aktif bileşenle yapılan çalışma sonuçları, kronik hemolizin hızlı ve sürekli kontrolünü gösterdi. PNH hastalarında eculizumab tedavisi sırasında neredeyse hiç tromboz görülmez, aksi takdirde ana ölüm nedeni budur. Hastaların neredeyse yarısı artık kan transfüzyonuna ihtiyaç duymuyordu. PNH için tipik semptomlar, örneğin B. karın ağrısı, yutma güçlüğü (disfaji) ve erektil disfonksiyon (erektil disfonksiyon) eculizumab tedavisi ile iyileştirilebilir. Genel olarak, diğer şeylerin yanı sıra, hastaların yaşam kalitesinde önemli bir artış vardı. yorgunluk belirtilerini iyileştirerek. Eculizumab iyi tolere edildi ve yan etki profili, plasebo grubununki ile karşılaştırılabilirdi . Ekulizumab, kompleman kaskadının bir kısmını bloke ettiğinden ve dolayısıyla bakterilere karşı savunmayı da engellediğinden, menenjit sonucu meningokok enfeksiyonu riski artar. Bu nedenle tüm hastalar tedaviye başlamadan en az iki hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır. 8 yıla kadar eculizumab ile tedavi edilen hastalardan elde edilen uzun vadeli sağkalım verileri, hastaların ortalama yaşam süresinin normal popülasyona yaklaştığını göstermektedir.

Aralık 2018'de Amerikan FDA , tamamlayıcı faktör C5'e karşı bir monoklonal antikor olan ravulizumab'ı (ticari adı: Ultomiris) onayladı . Ravulizumab, 2 Temmuz 2019'da AB'de onaylandı.

Alman rehberi, semptomatik hastaların tedavisi için ekulizumab ve ravulizumab'ı eşit olarak önermektedir.

Araştırma geçmişi

Amerikan hematolog Charles Parker Salt Lake City , Utah paroksismal noktürnal hemoglobinüri araştırma öyküsü olan yoğun vurmuştur. 2002'den kalma kapsamlı bir makalede, araştırma tarihini "erken tarih" ve "modern tarih" olarak ikiye ayırıyor. İlk aşama, klinik tablonun tanımı ve tanımı ile karakterize edildi. Kompleman sisteminin alternatif aktivasyon yolunun keşfi bir dönüm noktası oldu, çünkü artık hastalığın moleküler-biyolojik temeli açığa çıktı. Araştırma, genetik nedenin keşfedilmesiyle 1993 yılında ilk zirvesine ulaştı. Parker, bu kadar nadir bir hastalığın neden nispeten daha fazla araştırma ilgisi çektiğini soruyor. PNH'nin patofizyolojisinde görülebilen doğanın "zarif karmaşıklığının" hematologlar için hayranlık uyandırdığına inanıyor. Bir yandan, PNH araştırması, bağışıklık sistemi araştırmalarında ilerleme sağlamıştır. Öte yandan, komşu araştırma alanlarından gelen tesadüfi gözlemlerin birbirleri için ne kadar önemli içgörüler sağlayabileceğinin bir örneğidir.

İlk vaka raporundan alternatif yola

Hastalığın tanımı

Paroksismal noktürnal hemoglobinürili bir hastanın ilk tanımı, 1882'de 29 yaşındaki usta araba yazarı Carl G.'nin vakasını asistan doktor olarak tanımlayan Greifswald doktoru Paul Strübing'e atfedilir . 1876'dan beri, cildi fark edilir şekilde daha soluk ve gri-sarımsı bir renge dönerken, sabah idrarda koyu bir renk değişikliği fark etti. Semptomlar ağırlaştı ve buna yorgunluk, baş dönmesi ve çarpıntı ile dalak ve böbrek bölgesinde ağrı eşlik etti. Strübing, idrarın hemoglobin içerdiğini, ancak kırmızı kan hücresi olmadığını buldu. Ayrıca şiddetli nöbetlerin ardından kan plazmasının da kırmızıya döndüğünü gözlemledi. Bundan (doğru) kan damarlarında kırmızı kan hücrelerinin yok edilmesi gerektiği sonucunu çıkardı. Uykunun belirleyici bir rol oynadığını varsaydı çünkü koyu renkli idrar, hasta gece uyandıktan sonra atıldı, ancak aksi halde değil. Strübing farkında olduğu eritrosit lize hızlı bir asidik ortamda (CO ile inkübasyon ile 2 , daha yüksek bir CO için 2 kandaki konsantrasyonu, bunu acidifies). Bu nedenle , hemolizin nedeninin, CO 2 konsantrasyonunun daha yavaş kan akışı nedeniyle uyku sırasında artması gerçeğinde yattığını varsaydı . Bu, kanı daha asidik hale getirir ve bu da hemolize neden olur. Strübing, hipotezini doğrulamaya çalıştı: Bir nöbet başlatmak için hastasına asit verdi, ancak bu başarılı olmadı.

Aslında, Strübing'in açıklaması bir PNH vakasını anlatan en eski yayın değildir. Örneğin daha eski bir açıklama İngiliz doktor William Gull'dan (1866) gelir, en eskisi 1793 yılına ait olabilir. Bununla birlikte Strübing'in başarısı, PNH'yi bağımsız bir hastalık olarak tanımak ve onu soğuk ( soğuk tipte otoimmün hemolitik anemi ) ve yürüyüş hemoglobinürinin neden olduğu hemoglobinüriden ayırmaktı , bu yüzden onu ilk tanımlayan kişi olarak kabul edildi. Strübing daha sonra hematoloji dışında bir kariyere başladı, bu yüzden hastalığı daha fazla takip etmedi.

1908'den itibaren hastalık giderek daha fazla araştırılmış ve tanımlanmıştır, 1949'dan bir derleme makalesi, 1908 ile 1949 arasında yayınlanan 73 vaka tanımını belirtmektedir. Bu dönemden itibaren 1928 ve 1931 yıllarında vakaları işleyen ve bunları sendrom olarak nitelendiren İtalyan Ettore Marchiafava ve Ferdinando Micheli'nin çalışmalarına önem verilmelidir. Başarılarından dolayı hastalık, terim modası geçmeden 1960'lara kadar Marchiafava-Micheli sendromu olarak biliniyordu . "Paroksismal noktürnal hemoglobinüri" adı ilk kez 1928'de Amsterdamlı doktor J. Enneking tarafından kullanıldı ve giderek daha popüler hale geliyordu.

Van den Berg'in deneyleri

Hastalığın anlaşılması için önemli bir çalışma Hollandalı Hijmans van den Berg tarafından yapıldı . 1911 yılında PNH'den hastaların eritrosit gösterdi lize serumu içinde in vitro CO içinde (bir test tüpü içinde, yani) 2 - bir atmosfere hastanın serum , kan ilave edildi zaman değil, aynı zamanda serum sağlıklı kişi , aynı kan grubu . Aynı zamanda, sağlıklı deneklerin eritrositlerinin aynı tedaviden zarar görmeden hayatta kaldığını gösterdi. Bu, hemolizin nedeninin eritrositlerde olduğunu ve kan serumunda patolojik bir faktör olamayacağını kanıtladı.

Van den Berg'in deneyleri bir başka önemli bulguyu ortaya çıkardı, çünkü tamamlayıcı sistemi devreye sokan ilk onlardı . O sırada humoral immün tepkisinin üç bileşeni biliniyordu: antijen , antikor ve antikorların işlevini tamamlayan tamamlayıcı sistem. Kompleman sisteminin ısı ile tahrip olduğu ve az miktarda kan serumu (tamamlayıcı faktörler içeren) vererek işlevini eski haline getirdiği biliniyordu. Van den Berg, serum önceden ısıtıldıysa aslında hemoliz olmadığını gözlemledi. Bu, komplemanın hemolizde rol oynadığını ileri sürdü. Ancak, zamanın bilinmesinden önce beklenenin aksine, hemolitik aktivite taze serum eklenerek restore edilemedi. Van den Berg, bu nedenle, tamamlayıcı sistemin hemolize dahil olabileceği varsayımını reddetti.

Bugün, o sırada bilinen tamamlayıcı sistemin özelliklerinin, klasik tamamlayıcı aktivasyon yöntemine uygulandığını biliyoruz. Bu, bir antikoru bir antijene bağlayarak tamamlayıcı aktivasyonudur. Bu mekanizma, otoimmün hemolitik anemide rol oynar, ancak PNH'de rol oynamaz. PNH'de, tamamlayıcı faktörler doğrudan hücre yüzeyindeki yapılara bağlanır ve böylece membran saldırı kompleksini etkinleştirir - varlığı ancak 1960'larda kanıtlanmış olan alternatif aktivasyon yolu. Antikor-antijen komplekslerinin oluşumu yoluyla klasik aktivasyon, yüksek seyreltmelerde bile çalışır; bu, küçük miktarlarda serum ekleyerek kompleman aktivitesini geri yükleyen şeydir. Bunun aksine, tamamlayıcı faktörler sadece hafifçe seyreltilmiş olsa bile alternatif aktivasyon artık mümkün değildir. Bu nedenle van den Berg, tamamlayıcıyı ısıtarak hemolizi önleyebildi, ancak taze tamamlayıcı faktörler eklendiğinde, alternatif yolla etkinleştirilemeyecek kadar seyreltildi.

Thomas Hale Ham

1937'de Cleveland , Ohio'dan bir doktor olan Thomas Hale Ham , PNH çalışmaya başladı . Çalışmaları, önümüzdeki on yıllar boyunca araştırmanın yolunu göstermelidir. Ham'in yayınını bilmediği Strübing gibi, ilk önce uyku ve hemoglobinüri arasındaki bağlantıya baktı. Bir çalışma hastasının uyku ritmini değiştirerek, hemoglobinürinin günün saatine değil uykuya bağlı olduğunu gösterebildi. Ayrıca, çalışma hastalarına asit vererek hemolitik nöbetleri tetikleyebildi ve tersine kanlarını alkalize ederek (onlara bazlar vererek veya uyurken bir demir akciğer ile hiperventilasyon yaparak) nöbetleri önleyebildi . Strübing gibi Ham, hemolizin uyku sırasında hipoventilasyonun neden olduğu kandaki CO 2 konsantrasyonunun artmasından kaynaklandığına inanıyordu .

Ham daha sonra insanlar üzerindeki deneylerini laboratuvar deneyleriyle tamamladı. Van den Berg'in eserlerine hiçbir atıfta bulunmamasına rağmen, van den Berg'in temel deneylerini tekrarladı - o sırada bu deneylerin kendisi tarafından hala bilinmediği açık değil. Ham ayrıca, hastalığın nedeninin hastanın eritrositlerinde yattığı, hemolitik faktörün kanın normal bir parçası olması gerektiği sonucuna vardı. Ham, neden hemoliz sürecine hiçbir antikorun dahil olmadığını açıkladı, ancak daha önce bilinmeyen bir sistemin tamamlayıcı sistemden farklı bir sistemin hemolize aracılık etmesi gerektiği konusunda yanlış sonuca vardı.

Kan asitlendiğinde PNH eritrositlerinin parçalandığı bu deney serisinde yapılan gözlemden, daha sonra bir tanı testi olan Ham testi geliştirildi . Bu, akış sitometrisi ile değiştirilene kadar 50 yıl boyunca tanıda standart yöntemdi.

1939'da Ham ve meslektaşı John Holmes Dingle , daha önce bilinmeyen bir mekanizmanın eritrositleri parçaladığını detaylandırdıkları PNH araştırma tarihindeki en etkili makalelerden birini yayınladılar . Hiçbir antikorun dahil olmadığı bulgusu tamamen yeniydi ve humoral immün tepkisinin önceki resmine uymuyordu. Kompleman sistemi için bir rolün birkaç güçlü göstergesini sağlamalarına ve muhtemelen hemolizden sorumlu olduğuna inanmalarına rağmen, makalenin tartışma bölümünde tamamlayıcı sistemin parçalama faktörü olmadığını iddia ederler. Muhtemelen sonuçlarında ihtiyatlı davrandılar çünkü sonuçlarının profesyonel dünyada şüphecilik ve reddedilme ile buluşacağından şüpheleniyorlardı. Geçmişe bakıldığında önemli olan ikincil bir bulgu, test hastanızdaki kırmızı kan hücrelerinin yalnızca% 15'inin hemolizden etkilendiği gözlemiydi.

Kompleman aktivasyonu için alternatif yolun keşfi

Ham ve Dingle'ın yayınlanmasından sonraki on yıl çok az ilerleme gördü. Araştırma, tamamlayıcı sistem için bir rol lehine ve aleyhine konuşan verileri toplamaya devam etti. Geçmişe bakıldığında, önemli bir keşif, PNH'deki hemolitik sürecin (o zaman bilinmeyen alternatif kompleman aktivasyonu yoluyla ) magnezyum iyonlarına (Mg2 +) bağlı olduğuydu. Otoimmün hemolitik anemiden farklı olduğu yer burasıdır.

Louis Pillemer , bağışıklık sisteminin hangi kısmının PNH'de hemolize aracılık ettiği konusunda ilk açıklamayı yaptı . Daha sonra (aslında birkaç tamamlayıcı oluştuğu üçüncü tamamlayıcı faktör olarak bilinen örgütün izole etmek isterken 1954 yılında faktörleri ), Pillemer yanlışlıkla izole Properdinin - bir protein olduğunu destekler faktör B'ye tamamlayıcı faktör C3b eklenmesi Pillemer, Properdin'in yalnızca kompleman ve magnezyum varlığında aktif olduğunu kaydetti. Bakterilerin , virüslerin ve "belirli kırmızı kan hücrelerinin" - PNH eritrositlerinin yok edilmesinde rol oynadı. Uygun aktivite için antikorların gerekli olmadığı bulundu. İki yıl sonra, Pillemer ve meslektaşları Carl F. Hinz ve William S. Jordan, Properdin'in PNH eritrositlerinin hemolizi için kesinlikle gerekli olmasına rağmen, otoimmün hemolitik anemide hemoliz için gerekli olmadığını gösterdi. Pillemer'in Properdin ve PNH üzerine çalışmaları, antikordan bağımsız kompleman aktivasyonu olduğuna dair güçlü kanıtlar sağladı. Bununla birlikte, Pillemer'in Properdin sistemi hipotezi, özellikle teknik nedenlerden ötürü örneklerinde küçük miktarlarda antikor bulunduğundan, tamamlayıcı sistem araştırmacıları arasında üstün gelemedi. Meslektaşları bu nedenle bunların tamamlayıcı aktivasyonu açıkladığını varsaydılar. Pillemer, 1957'de sahadaki diğer bilim insanlarıyla tanıştıktan sonra aşırı dozda uyku hapı nedeniyle öldü. Buna karşılık, uygundin sistemi, hematologlar arasında, önceki on yılların gözlemlerine en iyi şekilde uyduğundan, PNH'nin hemolizinin bir açıklaması olarak hızla yaygın kabul gördü. Ancak daha iyi işleme yöntemlerinin geliştirilmesinden ve Pillemer'in ölümünden 10 yıl sonra varsayımları doğrulanabildi. 1980 yılına gelindiğinde alternatif aktivasyon yolunun bileşenleri netleştirildi.

Alternatif yoldan genetik nedene

PNH bir mozaiktir

Ham ve Dingle'a göre araştırmacılar, PNH hastalarında hemolizin tüm eritrositleri asla etkilemediğini defalarca gözlemlediler, bu da etkilenenlerin kanında iki farklı eritrosit popülasyonunun bulunduğunu (yani bir mozaik oluşturduğunu) ileri sürdü. İngiliz hematologlar Wendell F.Rosse ve John Dacie 1966'da bu soruyu daha ayrıntılı olarak incelediler. Sağlıklı kanda ve PNH hastalarının kanında hemoliz seyrini yakından gözlemleyerek, PNH hastalarının belirli bir oranda hemolize duyarlı eritrositlere sahip olduğunu, diğer kırmızı kan hücrelerinin ise kompleman sistemine normal duyarlılık gösterdiğini gösterdiler. Hemolize duyarlı eritrositlerin oranı% 4 ile 80 arasındaydı, bu da semptomların farklı şiddetini açıklıyor. Başlangıçta sadece iki PNH hücre popülasyonu olduğu düşünülüyordu: biri kompleman sistemi tarafından hemolize çok duyarlı olan, diğeri ise olmayan. Bu değerlendirmenin 1970'lerde yapılan ileri çalışmalarla düzeltilmesi gerekmekteydi, çünkü hemolize duyarlılığı başlangıçta varsayılan iki grup arasında olan bazı hastalarda birkaç eritrosit popülasyonu bulundu.

Ayrıca 1969 yılında, PNH hastalarının kan trombositlerinin ve bazı immün hücrelerinin kompleman aracılı hemolize daha duyarlı olduğu gösterilmiş, bu da bu hücrelerin ortak bir atası olduğu ve PNH'nin nedeninin somatik bir mutasyon olduğu tezini desteklemektedir. Zamanın bu noktasında, tüm kan hücre dizilerinin ortaya çıkabileceği hematopoietik kök hücrelerin varlığı henüz kanıtlanmamıştı ve oldukça tartışmalıydı. PNH araştırmasının sonuçları, bu teorinin savunucuları için argümanlar sağladı.

Kompleman düzenleyicilerin keşfi

Florida'da bir hematolog olan Edward M. Hoffmann, 1969'da, kompleman aracılı hemolizi önleyebilen, eritrositlerdeki bir faktör hakkında rapor veren ilk kişiydi. Bu bozunma hızlandırma faktörü (DAF) olarak adlandırdı çünkü tamamlayıcı aktivitesindeki düşüşü hızlandırdı. DAF (şimdi CD55 olarak bilinir), tamamlayıcı faktör C3'ün C3b'ye dönüşümünü önler. Bunu yaparken, hem klasik hem de alternatif rota aracılığıyla tamamlayıcı etkinleştirmeyi engeller. 1983'te Anne Nicholson-Weller ve meslektaşları PNH eritrositlerinin DAF eksikliğini bildirdi . Bu DAF eksikliğinin hastalığın patogenezinde nedensel bir rol oynayacağı hızla kabul edildi. Bununla birlikte, her şeyi açıklamadı, çünkü ayrıca membran saldırı kompleksinin (MAC) regülasyonunun bozulduğuna dair göstergeler de vardı. MAC için düzenleyici 1989 yılına kadar tanımlanamadı. Keşfedenleri ona reaktif lizis membran inhibitörü adını verdiler (MIRL, Almanca'da " reaktif lizizin membran inhibitörü"), bugün CD59 olarak biliniyor .

Bu iki düzenleyicinin bilinmesi, PNH eritrositlerinin neden farklı şekilde lizize duyarlı olduğunu açıklayabilir. Her iki düzenleyiciden de tamamen yoksun olan eritrositler, kompleman sistemine karşı en savunmasız olanlardır. Bununla birlikte, yüzeylerinde hala daha az CD55 ve CD59 bulunduğundan duyarlılığı daha az belirgin olan eritrositler vardır. CD59 miktarı hala MAC'ı kontrol etmek için yeterliyken, CD55 artık C3'ün C3b'ye dönüşümünü engelleyemez.

GPI çapası

GPI çapasının keşfi, DAF ve MIRL'in keşfi arasındadır . Birkaç arızi gözlemler ( Serendipity ) Buna ve PNH için önemi tanınmasına yol açtı . Aslında lösemiyle ilgilenen araştırmacıların bir PNH hastasından alınan lökositleri de inceledikleri ve alkalin fosfatazdan yoksun olduklarını fark ettikleri 1951 tarihli ilk tarihler . Diğer araştırmacılar 1950'lerde PNH eritrositlerinde asetilkolinesteraz veya 5'-nükleotidaz bulunmadığını bildirdi . Bu enzimler hastalıkla nedensel olarak ilişkili değildir, ancak PNH hücrelerinde neden ilgisiz üç enzimin eksik olduğu sorusunu gündeme getirmiştir. Cevap, 1985'te bir Science makalesinin 1970'lerde bakteriyel bir enzimle yapılan deneyleri bildirmesinden sonra geldi . Bu enzim bir oldu fosfolipaz olduğu bölen phosphatidylinsositols . Makale, fosfolipaz kullanımının, hücre membranlarından alkalin fosfataz, asetilkolinesteraz ve 5'-nükleotidazın yanı sıra Thy1 ( CD90 ) salınımına yol açtığını bildirmektedir . New York Üniversitesi'nden bilim adamları, PNH ile olan bağlantıyı tanıdı. Fosfolipazı elde ettiler ve DAF (CD55) 'in de bununla hücre zarından salındığını gösterebildiler. Araştırmacılar, PNH eritrositlerinin yüzeyinde eksik olan her proteinin aynı çapaya sahip olduğu ve bunun tersine, bu çapa yoluyla hücre zarına normal olarak bağlanan her proteinin PNH hücrelerinde eksik olması gerektiği konusunda açıktı.

Genetik nedeni deşifre etmek

1987'ye gelindiğinde, bu çapanın yapısı olan glikosilfosfatidilinositol aydınlatılmıştı. 1960'lardan beri PNH'nin nedeninin somatik bir mutasyon olabileceği varsayılmaktadır. GPI çapasındaki kusurun PNH'nin gelişiminin merkezi olduğu bilinmeye başladığında, araştırmalar nedensel genetik kusurun belirlenmesi sorunuyla karşı karşıya kaldı. Teoride, GPI sentezinde yer alan sayısız genin herhangi birinin hasar görmesi ve proteinlerin hücre zarına bağlanması düşünülebilirdi. İlk deneyler, rahatsızlığın birçok farklı yerde olabileceğini de gösterdi.

Bir kez daha, kurtarmaya şanslı bir tesadüf geldi. 1970'lerde , kanser gelişiminin genetik temelini incelemek için bir dizi lenfoma hücresi yetiştirildi . Tesadüfen, bu hücrelerde, lenfoma araştırması bağlamında alakasız olan CD90 da yoktu. CD90'ın GPI tarafından sabitlendiğini bilen Japon araştırmacılar, Taroh Kinoshita ile çalışan bu iyi araştırılmış hücre hattını 1993'te PNH'nin genetik nedenini deşifre etmek için kullandılar.

1993 yılında Kinoshita ve meslektaşları, bir dizi zorlu deneyde, lenfoma hücrelerinde GPI çapasının eksikliğine yol açan genetik kusurun, inceledikleri PNH hücrelerindekiyle aynı olması gerektiğini gösterdi. Bunu, GPI çapası olmayan hücrelerin, GPI sentezinin ilk adımı olan N-asetilglukozamin fosfatidilinositol üretememesi gerçeğinden yola çıkarak sonuca vardılar. Bu adımdan sorumlu gibi görünen bir geni tanımlayabildiler. Bunu sağlıklı bir hücreden kopyaladılar ve GPI'sız lenfoma hücrelerine aktardılar. Transferden sonra hücreler, N-asetilglukozamin fosfatidilinositol sentezledi. Araştırmacılar genini PIGA (Fosfatidilinosytol Glikan Sınıf A) olarak adlandırdı. GPI taşıyan ve GPI'sız hücrelerdeki genin kodunu karşılaştırdılar ve GPI'sız hücrelerde farklılıklar buldular. Bilim adamları , aynı hastadan sağlıklı ve hastalıklı hücreleri karşılaştırarak mutasyon kazandıklarını kanıtladılar . Piga mutasyonu sadece PNH'den hücrelerinde bulunmuştur. Eğer Piga mutasyon olduğunu germ hattı mutasyonu , her hücrede tespit edilebilir. Çalışma grubu, bu mutasyonun , aynı hastanın B lenfositlerinde ve nötrofillerinde aynı mutasyonun saptanmasıyla hematopoietik bir kök hücrede meydana geldiğine dair güçlü kanıtlar sağlamıştır . Sonunda o başardı Piga bulun X kromozomu üzerinde.

Şimdiye kadar, PIGA'da yaklaşık 150 farklı mutasyon tanımlanmıştır ve bunların GPI sentezi üzerindeki etkileri, fonksiyonel bozukluktan tam kayba kadar değişmektedir . PNH kök hücrelerinin genotipindeki bu çeşitlilik, PNH hücrelerinin hemolize duyarlılıklarının neden farklı olduğunu açıklar.

Web bağlantıları ve literatür

Bireysel kanıt

  1. ↑ a b c d A Roth, U. Duhrsen: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri İçinde: Dtsch Arztebl , 2007, 104, s. 192–197
  2. ↑ a b G. Socié, H. Schrezenmeier, P. Muus, I. Lisukov, A. Röth: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri hastalığı alt kategorilerinde değişen prognoz: Uluslararası PNH Sicilinin bir analizi . İçinde: Dahili Tıp Dergisi . bant 46 , hayır. 9 , 2016, ISSN  1445-5994 , s. 1044-1053 , doi : 10.1111 / imj.13160 .
  3. ↑ a b c d e Jörg Schubert, Alexander Röth, Peter Bettelheim, Georg Stüssi, Britta Höchsmann, Jens Panse, Tim Henrik Brümmendorf, Hubert Schrezenmeier: Paroksismal gece hemoglobinüri (PNH) . Kasım 2019 itibarıyla onkopedia.com adresinde DGHO yönergeleri. En son 20 Mart 2020'de erişildi.
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p Anita Hill, Amy E. DeZern, Taroh Kinoshita, Robert A. Brodsky: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri . In: Nature Reviews Hastalık Astarları . bant 3 , hayır. 1 , 18 Mayıs 2017, ISSN  2056-676X , s. 1–14 , doi : 10.1038 / nrdp.2017.28 .
  5. ↑ a b c d Lucio Luzzatto: Andreas Loew ve Julia Jesse'nin Almanca baskısı için akut kan kaybına bağlı hemolitik anemi ve anemi . In: Harrison'ın İç Hastalıkları , 19. baskı. ABW-Verlag, Berlin 2016. ISBN 978-3-88624-560-4 . S. 804
  6. ^ P Hillmen, SM Lewis, M Bessler, L Luzzatto, JV. Dacie: Paroksismal noktürnal hemoglobinürinin doğal seyri . (PDF) In: The New England Journal of Medicine 1995, 333, s. 1253-1258.
  7. ↑ a b RP de Latour, JY Mary, C Salanoubat ve diğerleri: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri: hastalık alt kategorilerinin doğal seyri . İçinde: Kan , 2008, 112, s. 3099-3106, PMID 18535202
  8. ↑ a b c RJ Kelly, A Hill, LM Arnold ve diğerleri: Paroksismal nokturnal hemoglobinüride ekulizumab ile uzun süreli tedavi: sürekli etkinlik ve iyileştirilmiş sağkalım . İçinde: Kan , 2011, 117, s. 6786-6792, PMID 21460245
  9. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Charles J. Parker: Paroksismal noktürnal hemoglobinürinin tarihsel yönleri: 'hastalığı tanımlama' . In: İngiliz Hematoloji Dergisi . bant 117 , hayır. 1 , Nisan 2002, ISSN  0007-1048 , s. 3–22 , doi : 10.1046 / j.1365-2141.2002.03374.x .
  10. ↑ Neal S. Young: Aplastik Anemi . İçinde: New England Tıp Dergisi . bant 379 , hayır. 17 , 25 Ekim 2018, ISSN  0028-4793 , s. 1643–1656 , doi : 10.1056 / NEJMra1413485 , PMID 30354958 , PMC 6467577 (ücretsiz tam metin).
  11. ↑ a b c H. Schrezenmeier, B. Hochsmann: Eculizumab, paroksismal noktürnal hemoglobinüri için yeni bir tedavi çağı açar. İçinde: Hematoloji uzman incelemesi , 2009, 2, s. 7-16, PMID 21082989
  12. ↑ a b C Parker, M Omine, S Richards ve diğerleri: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri teşhisi ve yönetimi . İçinde: Kan , 2005, 106, s. 3699-3709, PMID 16051736
  13. ↑ Ham's Testi (Asitlenmiş Serum Testi). Erişim tarihi: July 24, 2020 .
  14. ↑ Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) çalışmasında sükroz lizis testinin rolü nedir? Erişim tarihi: July 24, 2020 .
  15. ↑ C. Parker: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri teşhisi ve tedavisi . İçinde: Kan . bant 106 , hayır. 12 , 1 Aralık 2005, ISSN  0006-4971 , s. 3699-3709 , doi : 10.1182 / blood-2005-04-1717 , PMID 16051736 , PMC 1895106 (ücretsiz tam metin) - ( bloodjournal.org [24 Temmuz 2020'de erişildi]).
  16. ↑ RA Brodsky, GL Mukhina, S Li ve diğerleri: Floresan aero lizin kullanılarak paroksismal noktürnal hemoglobinürinin gelişmiş tespiti ve karakterizasyonu . In: Klinik Patoloji American Journal , 2000, 114, s 459-466. Sayfalar 10989647 . PMC 4124633 (ücretsiz tam metin).
  17. ↑ Thomas C. Thomas, Scott A. Rollins, Russell P. Rother, Michelle A. Giannoni, Sandra L. Hartman: Kompleman aktivitesinin insanlaştırılmış anti-C5 antikoru ve tek zincirli Fv tarafından inhibisyonu . In: Moleküler İmmünoloji . bant 33 , hayır. 17 , 1 Aralık 1996, ISSN  0161-5890 , s. 1389-1401 , doi : 10.1016 / S0161-5890 (96) 00078-8 ( sciencedirect.com [29 Mart 2020'de erişildi]).
  18. ↑ a b c d RA Brodsky, NS Young, E Antonioli ve diğerleri: Paroksismal nokturnal hemoglobinürili hastaların tedavisi için kompleman inhibitörü ekulizumabın çok merkezli faz 3 çalışması . İçinde: Kan , 2008, 111 (4), s. 1840-1847, PMID 18055865
  19. ↑ bir b c d e P Hillmen NS Young, J Schubert ve diğ. , Kompleman inhibitörünün ekulizumab paroksismal nokturnal hemoglobinüri . İçinde: The New England tıp dergisi , 2006, 355, s. 1233-1243, PMID 16990386 . doi: 10.1056 / NEJMoa061648 .
  20. ↑ P Hillmen, C Hall, JC Marsh ve diğerleri: Paroksismal noktürnal hemoglobinürili hastalarda ekulizumabın hemoliz ve transfüzyon gereksinimleri üzerindeki etkisi . İçinde: New England tıp dergisi , 2004, 350, s.552-559. doi: 10.1056 / NEJMoa031688 .
  21. ↑ P Hillmen, P Muus, U Duhrsen ve diğerleri: Paroksismal noktürnal hemoglobinürili hastalarda kompleman inhibitörü ekulizumabın tromboembolizm üzerindeki etkisi . İçinde: Blood , 2007, 110, pp. 4123-4128, PMID 17702897
  22. ↑ a b A Roth, U Duhrsen, H Schrezenmeier, J. Schubert: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH). Patogenez, tanı ve tedavi . İçinde: Dtsch med Wochenschr , 2009, 134 (9), s. 404-409, doi: 10.1055 / s-0028-1124013
  23. ↑ Alexion: Uzman bilgisi Soliris (eculizumab) (PDF; 136 kB), 2012.
  24. ↑ FDA, nadir, hayatı tehdit edici kan hastalığı olan yetişkin hastalar için yeni tedaviyi onayladı , 21 Aralık 2018 tarihli PM FDA, 2 Ocak 2019'da erişildi
  25. ↑ ULTOMIRIS® (ravulizumab) Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri (PNH) Olan Yetişkinler için Avrupa Komisyonu'ndan Pazarlama Yetkisi Aldı - Alexion'un 3 Temmuz 2019 tarihli basın açıklaması. En son 21 Mart 2020'de erişildi.
  26. ↑ P. Strübing: Paroksismal hemoglobinüri . In: DMW - German Medical Weekly . bant 8 , hayır. 01 Ocak 1882, ISSN  0012-0472 , s. 1-3 , doi : 10.1055 / s-0029-1196307 .
  27. ↑ John Marks: Marchiafava MICHELI SENDROMU (Paroksismal Nokturnal hemoglobinüri) . In: QJM: Uluslararası Tıp Dergisi . bant 18 , hayır. 2 , 1 Nisan 1949, ISSN  1460-2725 , s. 105-121 , doi : 10.1093 / oxfordjournals.qjmed.a066527 .
  28. ↑ Jeffrey J. Pu, Robert A. Brodsky: Bench'ten Başucuya Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri . In: Klinik ve Çeviri Bilimi . bant 4 , hayır. 3 , Haziran 2011, s. 219–224 , doi : 10.1111 / j.1752-8062.2011.00262.x , PMID 21707954 , PMC 3128433 (ücretsiz tam metin).
  29. ↑ Thomas Hale Ham, John H. Dingle: KIRMIZI KAN HÜCRELERİNİN İMHA EDİLMESİ ÜZERİNE ÇALIŞMALAR. II. PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNURİ İLE KRONİK HEMOLİTİK ANEMİ: SERUM TAMAMLAMAYA ÖZEL REFERANS İLE HEMOLİTİK MEKANİZMANIN BELİRLİ İMMÜNOLOJİK YÖNLERİ 1 . In: Journal of Clinical Investigation . bant 18 , hayır. 6 , 1 Kasım 1939, ISSN  0021-9738 , s. 657-672 , doi : 10.1172 / JCI101081 , PMID 16694699 , PMC 434913 (ücretsiz tam metin).
  30. ↑ M. Takahashi, J. Takeda, S. Hirose, R. Hyman, N. Inoue: Paroksismal noktürnal hemoglobinürili hastalardan oluşturulan hücre hatlarında glikozil fosfatidilinozitol çapa biyosentezinin ilk ara ürünü olan N-asetilglukozaminil-fosfatidilinozitolün eksik biyosentezi. In: Journal of Experimental Medicine . bant 177 , hayır. 2 , 1 Şubat 1993, ISSN  0022-1007 , s. 517-521 , doi : 10.1084 / jem.177.2.517 , PMID 8426120 , PMC 2190897 (ücretsiz tam metin) - ( rupress.org [erişim tarihi 29 Mart 2020]).
  31. ↑ T Miyata, J Takeda, Y Iida, N Yamada, N Inoue: GPI çapa biyosentezinin ilk aşamasındaki bir bileşen olan PIG-A'nın klonlanması . İçinde: Bilim . bant 259 , hayır. 5099 , 26 Şubat 1993, ISSN  0036-8075 , s. 1318-1320 , doi : 10.1126 / science.7680492 .
  32. ↑ Junji Takeda, Toshio Miyata, Kazuyoshi Kawagoe, Yoshiyasu Iida, Yuichi Endo: Paroksismal nokturnal hemoglobinüride PIG-A geninin somatik bir mutasyonunun neden olduğu GPI çapasının eksikliği . İçinde: Hücre . bant 73 , hayır. 4 , 21 Mayıs 1993, ISSN  0092-8674 , s. 703-711 , doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90250-T , PMID 8500164 .
  33. ^ Charles J. Parker: Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri: Tarihsel Bir Bakış . İçinde: Hematoloji . bant 2008 , hayır. 1 , 1 Ocak 2008, ISSN  1520-4391 , s. 93-103 , doi : 10.1182 / asheducation-2008.1.93 ( ashpublications.org [erişim tarihi 29 Mart 2020]).
Bu makale, 15 Ağustos 2020 tarihinde bu sürümde mükemmel makaleler listesine eklenmiştir .