Shwachman-Bodian-Diamond Sendromu

ICD-10'a göre sınıflandırma
S45.0 Sindirim sisteminin diğer konjenital malformasyonları
ICD-10 çevrimiçi (WHO versiyonu 2019)

Shwachman-Diamond sendromu (SBDS) pankreas enzimlerin oluşumunun olmaması (karakterize nadir kalıtımsal bir hastalıktır ekzokrin pankreas yetersizliği ), fonksiyon bozuklukları , kemik iliği , bir ile eğilimi gelişimine lösemi , iskelet anormallikleri ve kısa boy karakterizedir. Kistik fibrozdan sonra çocukluk çağında ekzokrin pankreas yetmezliğinin en sık görülen ikinci nedenidir.

Eş anlamlılar şunlardır: Shwachman sendromu; Shwachman-Bodian sendromu; Shwachman-Blackfan-Diamond-Oski-Khaw sendromu; Shwachman Diamond Sendromu

hikaye

Hastalık ilk olarak 1964'te Bodian ve meslektaşları tarafından tanındı ve aynı yıl Shwachman ve Diamond tarafından tanımlandı. 2001 yılında, birkaç SBDS ailesinde yapılan bir bağlantı analizi, aranan gen lokusunun kromozom 7 üzerinde olması gerektiğini gösterdi . Bir yıl sonra, sentromere yakın tam bölge tanımlandı ve SBDS geninin hastalıkla ilişkisi daha sonra kuruldu.

genetik

Shwachman-Diamond sendromu, otozomal resesif bir kalıtımdır.

SBDS ile karakterize olmaktadır otozomal - resesif kalıtım. Nedensel gen (SBDS geni) 7q11 konumunda kromozom 7 üzerindedir. 1,6 kB büyük mRNA kodlaması için beş eksondan oluşur . SBDS geni, kopyalanmış bir bölgede bulunur. % 97 özdeş kopya, bir dizi inaktive edici mutasyon içerdiğinden işlevsel değildir ve bu nedenle bir psödogen olarak kabul edilir . 158 aile üzerinde yapılan bir araştırma, hastalıkla ilgili mutasyonların yaklaşık 3 / 4'ünün bir gen dönüşümünün sonucu olduğunu ve etkilenenlerin yaklaşık yüzde 90'ının bu tür mutasyonlara sahip olduğunu buldu. Bir gen dönüşümü, intakt gen ve psödojen mayoz sırasında yeniden birleştiğinde ve sözde genin mutasyona uğramış sekansları fonksiyonel gene kopyalandığında ve böylece onu inaktive ettiğinde gerçekleşir. SBDS genindeki en yaygın dönüşümler, bir ekleme bölgesinde bir mutasyonu ve ekson 2'de bir anlamsız mutasyonu içerir.

Patofizyoloji

Alan I, II ve III ile SBDS proteininin şerit modeli.

Tüm dokulardaki SBDS geni, 250 amino asitli bir proteini ifade eder ve kodlar . İşlev bilinmemektedir. Şimdiye kadar , işlevin çıkarılabileceği başka herhangi bir gene bilinen bir dizi homolojisi yoktur . SBDS geninin üç boyutlu yapısı ortolog protein Archaea araştırıldı ve mutasyonların, insanlarda bir bölge etkilediği tespit edilmiştir, bir olağan olmayan yapısı , N-terminal protein sonuna aittir. SBDS proteininin ribozomların birleşmesinde rol oynadığına dair çok sayıda kanıt vardır . Proteinin tüm dokularda ve ökaryotlarda ve arkelerde yaygın dağılımı, proteinin çok temel ve evrimsel olarak oldukça korunmuş bir biyolojik süreçte yer aldığını göstermektedir . Proteinin nükleolustaki lokalizasyonu ayrıca SBDS proteininin ribozomların metabolizmasında veya birleşmesinde rol oynadığını gösterir . Çok temel bir hücresel sürecin bozulmasının neden çok spesifik bozukluklara neden olduğu henüz net değil. Bununla birlikte, benzer bir takımyıldız Diamond-Blackfan sendromunda , x'e bağlı diskeratozis konjenita ve kıkırdak-saç hipoplazisinde de bulunabilir . Bozuk ribozom işlevleriyle bağlantılı olduğundan şüphelenilen üç hastalık.

Klinik tablo

Bu hastalıktan etkilenen hastalar çeşitli bozukluklar ve semptomlar gösterir. Genellikle ekzokrin pankreas yetmezliği , lökopeni ve iskelet değişiklikleri üçlüsü bulunur . Bir nötropeni (özel lökopeni şekli) aralıklı (aralıklı) veya kalıcı olarak ortaya çıkabilir. Düşük nötrofil içeriği, enfeksiyon riskinin artmasıyla ilişkilendirilebilir ve hasta için yaşamı tehdit edebilir. Ayrıca anemi (anemi) ve trombosit eksikliği ( trombositopeni ) meydana gelebilir. Kan sayısındaki bu değişikliklerin nedeni, kemik iliğindeki hücre sayısındaki azalmadır ve miyeloid hücrelerde hücre olgunlaşmasında bir kırılma olduğunu gösterir . Sonuç olarak, hastalar artan kemik iliği yetmezliği yaşayabilir veya akut miyeloid lösemi geliştirebilir.

Pankreas ekzokrin yetersizlik kaybı bir sonucudur içinde asiner hücreleri pankreas yapmak sindirim enzimleri . Bunlar sayıca azalır ve yerini yağ dokusu alır. Sindirim enzimlerinin eksikliği, yağ sindirim bozukluğuna yol açarak malabsorpsiyon sendromuna neden olur . Doğuştan ekzokrin pankreas yetmezliği olan diğer bozuklukların aksine - örneğin pankreas disfonksiyonunun doğası gereği ilerleyici olduğu Johanson-Blizzard sendromu - pankreas fonksiyonu zamanla SDS ile iyileşebilir.

Hastaların yarısından fazlası beslenme durumuyla ilgili olmayan kısa boy gösterir . İskelet değişiklikleri , göğüste , örneğin kısaltılmış kaburgalarda olduğu gibi, her iki hastada bir metafizer disostozunu etkiler . İskelet değişiklikleri çok değişken bir semptomdur. Bununla birlikte, çok farklı ölçüde de olsa, doğrulanmış bir tanıya sahip tüm hastalarda ortaya çıkmaktadır. Aynı genotipe sahip bireylerde semptomlar farklıdır. Bir genotip- fenotip ilişkisi gözlenemedi.

Teşhis

İlk semptomlar fark edildiğinde SBDS, kistik fibroza benzer olabilir . Normal bir ter testi ile kistik fibroz dışlanabilir . Değişen derecelerde semptomlar, geçici doğaları ve bazı semptomların zamanla iyileşmesi bazen SBDS'yi teşhis etmeyi zorlaştırır. Bu, bir malabsorpsiyon sendromu veya kan sayımındaki değişikliklerle ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda, nefes almayı zorlaştırabilen kaburgaların deformasyonu dahil iskelet değişiklikleri belirgindir. Genellikle şüpheli tanı çocukluk çağında kan sayımı bozuklukları ile ekzokrin pankreas yetmezliği varlığında konur. İskelet değişiklikleri ve boy kısalığı tanıyı destekleyebilir. Hastalıktan sorumlu gen tanımlandığından, dikkatli bir klinik teşhisi gereksiz kılmasa da genetik teşhisler gerçekleştirilebilir.

tedavi

Ekzokrin pankreas yetmezliği, pankreas enzimlerinin ( pankreatin , mantar enzimleri ) ikamesi ile tedavi edilebilir ve iskelet anormallikleri cerrahi müdahaleleri gerekli kılabilir. Nötropeni G-CSF ile tedavi edilebilir . G-CSF ile tedavinin lösemi riskini artıracağına dair korkular doğrulanamadı. Hastalarda ilerleyici kemik iliği depresyonu varsa, bir kök hücre nakli gerekli olabilir. Bununla birlikte, SBDS'li hastaların graft-host reaksiyonu geliştirme riskinin arttığı söylenmektedir . SBDS'nin dayandığı genetik bozukluğun araştırılmasının, hastalığın moleküler nedenlerinin ve dolayısıyla muhtemelen yeni terapötik seçeneklerin daha iyi anlaşılmasını sağlayacağı umulmaktadır.

Kullanılmış literatür

  • C. Shammas, TF Menne, C. Hilcenko, SR Michell, B. Goyenechea, GR Boocock, PR Durie, JM Rommens, AJ Warren: SBDS protein ailesinin yapısal ve mutasyonel analizi. Lösemi ile ilişkili Shwachman-Diamond Sendromu hakkında bilgi . İçinde: J Biol Chem . bant 280 , hayır. 19 , 2005, s. 19221-19229 , doi : 10.1074 / jbc.M414656200 , PMID 15701631 .
  • S. Cesaro, R. Oneto, C. Messina, BE Gibson, A. Buzyn, C. Steward, E. Gluckman, R. Breddius, M. Boogaerts, C. Vermylen, P. Veys, J. Marsh, I. Badell , G. Michel, T. Güngör, D. Niethammer, P. Bordigoni, C. Oswald, C. Favre, J. Passweg, G. Dini: Shwachman-Diamond hastalığı için hematopoetik kök hücre nakli: Avrupa Grubu kan ve kemik iliği nakli . İçinde: Br J Haematol . bant 31 , hayır. 2 , 2005, s. 231-236 , doi : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05758.x , PMID 16197455 .
  • J. Donadieu, G. Michel, E. Merlin, P. Bordigoni, B. Monteux, B. Beaupain, G. Leverger, JP Laporte, O. Hermine, A. Buzyn, Y. Bertrand, JL Casanova, T. Leblanc, E. Gluckman, A. Fischer, JL Stephan: Shwachman-Diamond sendromu için hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Fransız nötropeni kayıt deneyimi . İçinde: Kemik İliği Nakli . bant 36 , hayır. 9 , 2005, s. 787-792 , doi : 10.1038 / sj.bmt.1705141 , PMID 16151425 .
  • Austin KM, Leary RJ, Shimamura A .: Shwachman-Diamond SBDS proteini nükleolusta lokalize olur . İçinde: Kan . bant 106 , hayır. 4 , 2005, s. 1253-1258 , doi : 10.1182 / kan-2005-02-0807 , PMID 15860664 .
  • O. Makitie, L. Ellis, PR Durie, JA Morrison, EB Sochett, JM Rommens, WG Cole: Shwachman-Diamond sendromlu hastalarda iskelet fenotipi ve SBDS'deki mutasyonlar . İçinde: Clin Genet . bant 65 , hayır. 2 , 2004, s. 101-112 , doi : 10.1111 / j.0009-9163.2004.00198.x , PMID 14984468 .
  • GRB Boocock, JA Morrison, M. Popovic, N. Richards, L. Ellis, PR Durie, JM Rommens: SBDS'deki mutasyonlar Shwachman-Diamond sendromu ile ilişkilidir . İçinde: Nat Genet . bant 33 , hayır. 1 , 2003, s. 97-101 , doi : 10.1038 / ng1062 , PMID 12496757 .
  • M. Popovic, S. Goobie, J. Morrison, L. Ellis, N. Ehtesham, N. Richards, G. Boocock, PR Durie, JM Rommens: 7q11'de Shwachman-Diamond sendromu için lokusun ince haritalaması, paylaşılan hastalık haplotipleri ve TPST1'in aday gen olarak dışlanması . In: Eur J Hum Genet . bant 10 , hayır. 4 , 2002, s. 250-258 , doi : 10.1038 / sj.ejhg.5200798 , PMID 12032733 .
  • OP Smith: Shwachman-Diamond sendromu . İçinde: Semin Hematol . bant 39 , hayır. 2 , 2002, s. 95-102 , doi : 10.1053 / shem.2002.31915 , PMID 11957191 .
  • S. Goobie, M. Popovic, J. Morrison, L. Ellis, H. Ginzberg, GR Boocock, N. Ehtesham, C. Betard, CG Brewer, NM Roslin, TJ Hudson, K. Morgon, TM Fujiwara, PR Durie, JM Rommens: Ekzokrin pankreas disfonksiyonlu Shwachman-Diamond sendromu ve kemik iliği yetmezliği, kromozom 7'nin sentromerik bölgesine eşlenir . In: Am J Hum Genet . bant 68 , hayır. 4 , 2001, s. 1048-1054 , doi : 10.1086 / 319505 , PMID 11254457 .
  • M. Cipolli: Shwachman-Diamond sendromu: klinik fenotipler. İçinde: Pankreatoloji . bant 1 , hayır. 5 , 2001, s. 543-548 , doi : 10.1159 / 000055858 , PMID 12120235 .
  • M. Cipolli, C. D'Orazio, A. Delmarco, C. Marchesini, A. Miano, G. Mastella: Shwachman sendromu: patoomorfoz ve uzun vadeli sonuç . İçinde: J Pediatr Gastroenterol Nutr . bant 29 , hayır. 3 , 1999, s. 265-272 , doi : 10,1097 / 00005176-199909000-00006 , PMID 10467990 .
  • H. Ginzberg, J. Shin, L. Ellis, J. Morrison, W. Ip, Y. Dror, M. Freedman, LA Heitlinger, MA Belt, M. Corey, JM Rommens, PR Durie: Shwachman sendromu: fenotipik belirtiler Büyük bir hasta kohortundaki kardeş kümeleri ve izole vakalar benzerdir . İçinde: J Pediatr . bant 135 , hayır. 1 , 1999, s. 81-88 , doi : 10.1016 / S0022-3476 (99) 70332-X , PMID 10393609 .
  • VV Michels, GK Donovan: Shwachman sendromu: Boğucu torasik distrofi olarak olağandışı sunum . In: Doğum Kusurları Orig Artic Ser . bant 18 , 3B, 1982, s. 129-134 , PMID 7139093 .
  • H. Shwachman, LK Diamond, FA Oski, KT Khaw: Pankreas yetmezliği ve kemik iliği disfonksiyonu sendromu . İçinde: J Pediatr . bant 65 , 1964, s. 645-663 , doi : 10.1016 / S0022-3476 (64) 80150-5 , PMID 14221166 .
  • M. Bodian, W. Sheldon, R. Lightwood: Ekzokrin pankreasın konjenital hipoplazisi . İn: Açta Pediatr . bant 53 , 1964, s. 282–293 , doi : 10.1111 / j.1651-2227.1964.tb07237.x , PMID 14158482 .
Bireysel kanıt
  1. ↑ M. Bodian ve diğerleri: Ekzokrin pankreasın konjenital hipoplazisi. İçinde: Açta Pediat. 53, 1964, s. 282-293. PMID 14158482
  2. ^ H. Shwachman, L. Diamond ve ark .: Pankreas yetmezliği ve kemik iliği disfonksiyonu sendromu. İçinde: J Pediat. 65, 1964, s. 645-663. PMID 14221166 .
  3. ↑ ensembl.org: Gene: SBDS (ENSG00000126524) Shwachman-Bodian-Diamond sendromu . Erişim tarihi: June 26, 2010.
  4. ↑ C Leong Ng, David G Waterman, Eugene V Koonin, Alison D Walters, James PJ Chong, Michail N Isupov, Andrey A Lebedev, David HJ Bunka, Peter G Stockley, Miguel Ortiz-Lombardía, Alfred A Antson: Konformasyonel esneklik ve moleküler Shwachman-Bodian-Diamond sendromu proteininin arkeal bir homologunun etkileşimleri. İçinde: BMC Yapısal Biyoloji. 2009, 9, s. 32. doi: 10.1186 / 1472-6807-9-32 ( Açık Erişim )
  5. ^ GW Hall, P. Dale, JA Dodge. Shwachman-Diamond sendromu: İngiltere perspektifi. İçinde: Arch Dis Child . 2006 Haziran; 91 (6), s.521-524. PMID 16714727
  6. ↑ O. Mäkitie, L. Ellis, PR Durie, JA Morrison, EB Sochett, JM Rommens, WG Cole: Shwachman-Diamond sendromlu hastalarda iskelet fenotipi ve SBDS'deki mutasyonlar. İçinde: Clin Genet. 2004 Şubat; 65 (2), s.101-112. PMID 14984468
  7. ^ Confer / Miller: Filgrastim (rhG-CSF) uygulamasının uzun vadeli güvenliği. In: İngiliz Hematoloji Dergisi . (2007); 137 (1), s. 76–80, PMC 1920544 (ücretsiz tam metin)
  8. ↑ L. Burroughs, A. Woolfrey, A. Shimamura: Shwachman-Diamond sendromu: klinik sunum, moleküler patogenez, tanı ve tedavinin gözden geçirilmesi. İçinde: Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Nisan; 23 (2), s. 233-248. PMID 19327581 .

İnternet linkleri