p53

P53
P53
PDB  1TUP'a göre DNA üzerinde p53'ün şerit / yüzey modeli

Yapısal Mevcut veriler : 1a1u , 1aie , 1c26 , 1gzh , 1hs5 , 1kzy , 1olg , 1olh , 1pes , 1pet , 1sae , 1saf , 1sag , 1sah , 1sai , 1saj , 1sak , 1sal , 1tsr , 1tup , 1uol , 1ycs , 2ac0 , 2ady , 2ahi , 2ata , 2b3g , 2bim , 2bin , 2bio , 2bip , 2biq , 2fej , 2gs0 , 2h1l , 2j1w , 2j1x , 2j1y , 2j1z , 2j20 , 2j21 , 2ocj , 3sak

İnsan proteininin özellikleri
Kütle / uzunluk birincil yapısı 393 amino asit
kofaktör Zn 2+
izoformlar 2
tanımlayıcı
gen isimleri TP53  ; LFS1; TRP53; p53
Harici kimlikler
oluşum
homoloji ailesi TP53
ana takson Omurgalılar


P53 proteini yüksek miktarlarda ölçülebilir birçok türde dejenere hücre. Normal büyüyen hücrelerde de bulunur. Bununla birlikte , p53, dinlenme hücrelerinde neredeyse hiç bulunmaz veya bulunmaz. p53'ü kodlayan gen , birçok tümör tipinde mutasyona uğramıştır . Tümörlerde olmasa da bazılarında, proteinin bir tümör baskılayıcı gibi davrandığı görülüyor . p53 , bir dizi genin aktivitesini yavaşlattığı hücre döngüsünü düzenlemede rol oynar . Ayrıca tüm omurgalılarda bulunur .

p53 bağımsız olarak 1979'da Albert B. DeLeo, David P. Lane ve Arnold Levine tarafından keşfedildi . DNA hasarından sonra bir transkripsiyon faktörü olarak , insan tümör baskılayıcı p53 , hücre döngüsünün kontrolünde, apoptozun indüklenmesinde ( programlanmış hücre ölümü ) veya DNA onarımında yer alan genlerin ekspresyonunu düzenler . Bu özelliğinden dolayı p53 literatürde “ genomun koruyucusu” olarak anılır . Özel tıbbi önemi, p53'ün tüm insan tümörlerinin %50'sinde mutasyona uğradığı bulgusu ile açıklanmaktadır. Bu nedenle p53 fonksiyonunun kaybı, kanserin gelişiminde kritik bir rol oynar , ancak nedensel tetikleyici değildir. p53, önemi nedeniyle 1993 yılında "Yılın Molekülü" seçilmiştir.

p53'ün işlevleri

p53, adını bir SDS-PAGE jeli üzerindeki 53  kDa'lık görünür moleküler kütle nedeniyle almıştır . İlişkili gen, TP53 tümör baskılayıcı gen, kromozom 17p13.1 üzerinde bulunur . Onu proteinden ayırt etmek için italik olarak yazılmıştır (TP53, insan p53 proteininin resmi adıdır). p53 proteini doğası gereği kararsızdır, ancak düzenli olarak "yeniden üretilir". Bununla birlikte, DNA, çift iplik kopması gibi, replikasyon veya mitozun yanlış ilerlemesine neden olacak şekilde hasar görürse, p53, hücrede p53'ün birikmesi sonucu 30 dakika içinde translasyon sonrası stabilize edilir .

p53 birikiminin birçok sonucu vardır. Bir yandan DNA onarım mekanizmaları harekete geçer, diğer yandan hücre döngüsü durdurulur. İkincisi, bir transkripsiyon faktörü olarak p53'ün p21 proteininin üretimini indüklemesi nedeniyle olur. p21 sırasıyla hem siklin D/CDK4/6 kompleksini hem de siklin E/CDK2 kompleksini inhibe eder. Bunlara aslında , hücre döngüsünü devam ettirecek olan pRB proteini tarafından bağlanan başka bir transkripsiyon faktörünü (E2F) serbest bırakmak için ihtiyaç duyulur . p53 hücreye bölünmeden önce kendini onarması için zaman verir. DNA tekrar düzelirse p53 seviyesi tekrar düşer, p21 artık kopyalanmaz ve bir süre sonra hücre döngüsü devam eder.

Bununla birlikte, p53 çok fazla birikirse ve diğer faktörler eklenirse, p53, Bcl2 ailesinin genlerini (özellikle apoptoz düzenleyici BAX) aktive eder, bu da sırayla bir sinyal kaskadı şeklinde kaspazları tetikler ve böylece apoptoza (programlanmış hücre ölümü) yol açar. ). Buna göre p53, hücrelerin kontrolsüz büyümesini ve daha fazla hasar görmesini önlemek için gerekli olan ve mutasyonu hücre bölünmesinin artmasına neden olan bir tür fren gibidir.

p53'ün başka bir işlevi, Leipzig Üniversitesi'nden bilim adamlarının gösterebildiği gibi , insan hamilelik hormonu hCG'yi görünüşte kontrol etmesidir .

p53'te hasar

p53, çok önemli bir anahtar proteindir. Bu nedenle bir kusurun büyük bir zarar verici etkisi vardır. Bugün bildiğimiz kadarıyla , fonksiyon kaybına yol açan genellikle nokta mutasyonlarıdır . Bu kaybın sonucunda ne DNA onarımı için hücre döngüsünü durdurmak ne de apoptozu başlatmak mümkün olur. DNA zarar görse bile hücreler kontrolsüz bir şekilde bölünmeye başlayarak tümör oluşumuna yol açar. Ayrıca, işlevsel p53'ün kaybı, sitokrom C oksidaz 2'yi sentezleme yeteneğinin kaybına yol açar. Sonuç olarak, siklooksidaz-2 alt birimi artık siklooksidaz protein kompleksine (solunum zincirinin kompleks IV'ü) dahil edilemez. Kanser hücresi aerobik solunumun metabolizmasını kaybeder, ancak enerji üretmek için anaerobik glikolize geçer.

Aşağıda, yalnızca veya esas olarak TP53'teki (p53 geni) mutasyonlardan kaynaklanan hastalıkların bir listesi bulunmaktadır .

hastalık p53 mutasyonunun sıklığı OMIM Uyarılar
Li Fraumeni sendromu tip 1 Tüm vakaların yüzde 70'i doğuştandır 151623
adrenal karsinom Tüm vakaların yüzde 88'i doğuştandır 202300 Li Fraumeni Sendromunun Sonucu
Yemek borusu kanseri 20 / 26 (1 allel) 133239 Kuzey Çin'de yığılmış
nazofarenks kanseri 41 kişiden 4'ü Hong Kong ve Guangxi'den 161550 Güney Çin'de 100 kez yığıldı

Olarak glioblastoma multiforme , WHO ° IV p53 geni de mutasyona tabi tutulur: birinci GBM'de <ikincil% 30, (düşük dereceli glioma ilerlemesi yoluyla bu tür yaygın olarak astrositom WHO ° II veya anaplastik astrositoma, WHO ° III) GBM> 65 % 30 ila 40 dev hücreli glioblastomda olduğu gibi .

Hastalar doğmuş olan Li-Fraumeni sendromu kalıtsal bir mutasyon TP53 . Örneğin, bu mutasyona sahip kişiler erken çocukluk döneminde meme kanseri , lösemi , beyin tümörleri ve çok daha fazlası gibi çeşitli tümörler geliştirir . Bununla birlikte, kanserin nedeni muhtemelen TP53'ün kendi mutasyonu değil , DNA'daki kusurlara rağmen embriyonik büyüme sırasında yüksek hücre bölünmesi hızıdır, bu nedenle hasar birikebilir ve hücre büyümesini düzenleyen diğer genler zarar görebilir. 2012 yılında Heidelberg araştırmacılarının Cell adlı bilimsel dergide belirttiği gibi , konjenital TP53'lü hastalarda tümörler var - katastrofik kromozomal yeniden düzenlemelerin ( chromotripsis ) yığın özelliklerinin ötesinde mutasyonlar . TP53 mutasyonları ya bu büyük genetik hasarı tetikleyebilir ya da kromozom yapısının büyük ölçüde tahrip olmasına rağmen apoptoz yoluyla hücre ölümünü önleyebilir. Her röntgen muayenesi veya kemoterapi mutasyon oranını arttırdığından, Li-Fraumeni sendromlu hastaların hem teşhisi hem de tedavisi özellikle zordur.

Kendiliğinden meydana gelen mutasyonlara ek olarak, p53'e veya işlevlerine zarar veren başka nedenler de vardır. p53'ü inhibe eden, parçalayan veya doğal bozulmasını hızlandıran tümör indükleyen virüsler ( onkovirüsler olarak adlandırılır ) vardır. Virüsler bu stratejiyi kullanır çünkü viral hastalıklar da apoptozu tetikleyebilir ve böylece virüslerin yayılmasını önleyebilir.

Ayrıca p53, örneğin tütün dumanında bulunan benzo [ a ] piren veya aflatoksin gibi kimyasal maddelerden zarar görebilir . Bu maddeler hasarlı DNA'da karakteristik özellikler bırakır ve bu nedenle neden olarak tanımlanabilir.

p53 ve yaşam beklentisi arasındaki ilişki

Meyve sinekleri üzerinde yapılan deneyler, anti-tümör proteininin yapay olarak azaltılmış aktivitesinin test hayvanlarının ömrü üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, protein normalden daha aktif davranırsa (aşırı aktif), tedavi edilen meyve sinekleri normalden çok daha hızlı yaşlanır . Aynı şey farelerde de gözlendi. Bununla birlikte, mekanizmanın kendisi henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

(Sıklıkla hızlı) oluşumu sırasında boynuzları ve boynuz gürgeni p53 önler aşırı büyüme; aynı zamanda hayvanlar diğer memelilere kıyasla beş kat daha düşük kanser oranına sahip .

Ayrıca bakınız

Edebiyat

  • H. Kessler , J. Buchner ve diğerleri: p53 - doğal bir kanser öldürücü: yapı ve terapi kavramlarına ilişkin görüşler. İçinde: Angewandte Chemie. Cilt 118, 2006, s. 6590-6611. doi: 10.1002 / anie.200600611
  • Pierre Hainaut, Klas Wiman (Ed.): p53 Araştırmasının 25 Yılı. Kluwer Academic Publishers, 2005, ISBN 1-4020-2920-9
  • T. Stiewe: Farklılaşma ve tümör oluşumunda p53 ailesi. In: Nature Reviews Cancer , Cilt 7, Sayı 3, Mart 2007, s. 165-168. doi: 10.1038 / nrc2072 . PMID 17332760 . (Gözden geçirmek).
  • G. Ferbeyre, SW Lowe: Tümör baskılamanın fiyatı? In: Nature , Cilt 415, Sayı 6867, Ocak 2002, s. 26-27; doi: 10.1038 / 415026a . PMID 11780097 .
  • M. Lacroix, RA Toillon, G. Leclercq: p53 ve meme kanseri, bir güncelleme. In: Endokrinle İlgili Kanser , Cilt 13, Sayı 2, Haziran 2006, sayfa 293-325; doi: 10.1677 / erc.1.01172 . PMID 16728565 . (Gözden geçirmek).
  • AB DeLeo, G. Jay, E. Appella, GC Dubois, LW Law, LJ Old: Kimyasal olarak indüklenen sarkomlarda ve farenin diğer transforme hücrelerinde transformasyonla ilgili bir antijenin tespiti. İçinde: PNAS , Cilt 76, Sayı 5, Mayıs 1979, s. 2420-2424. PMID 221923 . PMC 383613 (ücretsiz tam metin).
  • Ingo B. Runnebaum : p53 geni, meme kanseri hücrelerinde bir tümör baskılayıcı ve hücre döngüsü düzenleyicisidir. Habilitasyon tezi, Ulm Üniversitesi, 1997.

İnternet linkleri

Commons : Tümör baskılayıcı protein p53  - Resim, video ve ses dosyalarının toplanması

Bireysel kanıt

  1. ↑ PROSITE belgeleri PDOC00301. İsviçre Biyoinformatik Enstitüsü (SIB), 20 Eylül 2011'de erişildi (İngilizce).
  2. ^ DP Lane, LV Crawford: T antijeni, SV40 ile dönüştürülmüş hücrelerde bir konakçı proteine ​​bağlanır. In: Nature , Cilt 278, Sayı 5701, Mart 1979, s. 261-263; PMID 218111 .
  3. ↑ DI Linzer, AJ Levine: SV40 ile dönüştürülmüş hücrelerde ve enfekte olmamış embriyonal karsinom hücrelerinde bulunan 54K dalton hücresel SV40 tümör antijeninin karakterizasyonu. İçinde: Cell , Cilt 17, Sayı 1, Mayıs 1979, sayfa 43-52; PMID 222475 .
  4. ^ DP Lane: Kanser. p53, Genom Muhafızı. In: Nature , Cilt 358, Sayı 6381, Temmuz 1992, s. 15-16; doi: 10.1038 / 358015a0 . PMID 1614522 .
  5. ^ Landes Bioscience 1 Kasım 2011
  6. ↑ S. Matoba, JG Kang, WD Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, PJ Hurley, F. Bunz, PM Hwang: p53, mitokondriyal solunumu düzenler. In: Science , Cilt 312, Sayı 5780, Haziran 2006, s. 1650-1653; doi: 10.1126 / bilim.1126863 , PMID 16728594 .
  7. ↑ RF Boynton ve ark.: APC ve MCC genetik lokuslarını içeren heterozigotluk kaybı, insan özofagus kanserlerinin çoğunda meydana gelir. Proc. Nat. Acad. bilim 89 / - / 1992. Sayfa 3385-3388. PMID 1565631
  8. ↑ F. Chakrani ve diğerleri: Güneydoğu Asya'dan gelen primer nazofaringeal karsinomlarda p53 geninin ekson 5'inde kümelenmiş mutasyonlar. Int. J. Yengeç 61 / - / 1995. s. 316-320. PMID 7729941
  9. ^ Riede, Werner, Schaefer: Genel ve özel patoloji. 5. tamamen gözden geçirilmiş baskı. Thieme yayınevi
  10. ↑ T. Rausch ve ark.: Pediatrik medulloblastomun genom dizilimi, katastrofik DNA yeniden düzenlemelerini TP53 mutasyonları ile ilişkilendirir . İçinde: Cell , 2012, 148, s. 59-71; PMID 22265402
  11. ↑ J. Bauer ve ark. içinde Current Biology
  12. ↑ G. Ferbeyre, SW Lowe: Yaşlanma: Tümör baskılamanın bedeli? In: Nature , 415, 2002, s. 26-27
  13. ↑ S.D. Tyner ve diğerleri: erken yaşlanma ile ilişkili fenotipler sergileyen p53 mutant fareler. In: Nature , 415, 2002, s. 45-53. doi: 10.1038 / 415045a PMID 11780111
  14. ↑ Y. Wang ve diğerleri: Ruminant başlıklarının ve hızlı boynuz rejenerasyonunun genetik temeli . İçinde: Bilim , 2019, 364eaav6335; doi: 10.1126 / bilim.aav6335 , PMID 31221830