Kırılgan X sendromu

ICD-10'a göre sınıflandırma
Q99.2 Kırılgan X kromozomu

Kırılgan X Kromozom Sendromu

ICD-10 çevrimiçi (WHO versiyonu 2019)

Frajil X Sendromu ( FXS ) kalıtsal en yaygın nedenidir kognitif bozukluk insanlarda. Bunun nedeni üzerinde genetik değişikliktir X kromozomu , bir mutasyon bir genişleyen trinükleotid tekrarının içinde FMR1 geni ( kırılgan X mental retardasyon 1 ). X'e bağlı bir zeka geriliği olarak sayılan engellilik, ciddiyet açısından büyük ölçüde değişebilir ve hafif öğrenme zorluklarından aşırı bilişsel bozukluğa kadar değişebilir.

Sendromu olarak da adlandırılır Martin Bell Sendromu (MBS) veya İşaretleyici X sendromu, hem de en az (X) sendromu olarak kısaltılmış olarak ilk bilgi sonra . Bu isim, etkilenen kişilerin hücre kültürlerinin gözlemlenmesinden türetilmiştir : Uygun kültür koşulları altında, X-hücrelerinin yoğunlaşma derecesindeki bir azalmaya bağlı olarak bazı hücrelerde kırılgan alan denen belirgin bir kırılma gözlenir . etkilenen bölgede bağlantılı kromatin .

Semptomlar

Hem erkekler hem de kadınlar FXS'den etkilenebilir. Ana semptom , ciddiyeti öğrenme problemlerinden ciddi bilişsel bozukluğa kadar değişebilen ve dil bozuklukları ve dikkat eksiklikleri ile ilişkili değişen derecelerde bir zihinsel engeldir.

Çocuklarda, etkilenenlerin yaklaşık% 12'si otistik davranışlara sahiptir . B. az göz teması, sosyal fobi, aşırı uyarılma ve belirli uyaranlara ve tekrarlayan davranışlara aşırı duyarlılık, belirgindir, çocukların neredeyse% 20'sinde nöbet ( epilepsi ).

Kadınlarda semptomlar genellikle daha hafiftir; bu, dişi hücrelerdeki iki X kromozomundan birinin yanlışlıkla inaktivasyonundan kaynaklanır ( Lyon hipotezi ).

Etkilenen erkeklerin% 80'inde , ergenlik çağından önce bile meydana gelebilen testis genişlemesi vardır . Diğer fiziksel semptomlar, çıkıntılı bir alın, çıkıntılı ve büyük kulaklar ve dar bir yüze sahip çıkıntılı bir çene içerebilir .

Yaklaşık% 50'sinde anormal bağ gevşekliği,% 20'sinde esnek düz tabanlar ve bazen skolyoz vardır .

dağıtım

FXS sıklığı literatürde çok geniş bir şekilde belirtilmiştir, çünkü birçok çalışma tam bir mutasyon için farklı değerlendirme tabanları da kullanmıştır.

Ortalama sıklık erkekler için 1: 1.200 ve kadınlar için 1: 2.500'dür. Bu özellik, bu nedenle Down sendromundan (trizomi 21) sonra genetik olarak belirlenmiş bilişsel engelliliğin en yaygın biçimini temsil eder .

Teşhis

Altta yatan genin 1991 yılında keşfedilmesine kadar, hücre kültürlerinde X kromozomundaki bir boşluğun tespiti, oldukça güvenilmez olsa da, tek yöntemdi, çünkü kırılgan bölgeler komşu gen alanlarında da meydana geliyordu. Günümüzde teşhisler , polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve Southern blot kullanılarak bir kan örneğinden moleküler genetik analiz yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmektedir . Negatif sonuçlara rağmen bir şüphe devam ederse , FMR protein konsantrasyonu doğrudan monoklonal antikorlar ile immünohistokimyasal teşhis yoluyla belirlenebilir. İçin fetüs artmış risk altında prenatal ya bir koryon villus örneklemesi 10th - 12th 16. ila 18. gebelik haftası (SSW) veya amniyosentez SSW yapılacak.

Ayırıcı tanı

Erken çocukluk dönemindeki semptomlar genellikle belirsiz olduğundan ve gelişimsel gecikmeler birçok insan için sorun teşkil ettiğinden, ayırıcı tanı nispeten zordur.

Özellikle Sotos sendromu , Prader-Willi Sendromu , otizm ve dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu (DEHB), FXS'nin görünüşte birkaç neden geni paylaştığı düşünülüyor , ayrıca Cherubizm .

Bu nedenle FXS testi, konuşma / dil gecikmesi ve motor defisitleri olan çocuklarda, özellikle de karşılık gelen bir aile öyküsü varsa düşünülmelidir .

Tarih

FXS ilk kez 1943'te James Purdon Martin (1893–1984) ve Julia Bell tarafından bilimsel bir bakış açısıyla on bir bilişsel engelli erkekten oluşan bir aile kullanılarak tanımlandı. X'e bağlı bir miras burada zaten varsayılmıştı.

1969 yılına kadar Herbert Lubs bunu dört kişilik bir ailede iki etkilenmiş erkek ve iki etkilenmemiş kadın ile kanıtlayabildi . Hücre kültürlerinde Lubs, X kromozomlarında daha uzun kolda (q kolu) bir kasılma gözlemledi. Böyle bir mutasyon daha sonra ilk ailede de tespit edilebilir.

Kadar keşif başlangıçta unutuldu Grant Sutherland gelen kanıtlar yalnızca edilebileceğini tesadüfen öğrendim takip bir de folik asit- ücretsiz kültür ortamından: o taşındığında Melbourne için Adelaide başka kültür ortamı, daha iyi kromozom boyanma etkinleştirilenler kullanıldı, onun Sonuçlar, önceki kültür ortamını eski haline getirene kadar başlangıçta tekrarlanmadı.

FXS'nin kalıtımına gelince, neden her zaman diğer X'e bağlı kalıtım modellerine karşılık gelmediği uzun bir süredir net değildi. Özellikle, semptomsuz kalması beklenen heterozigot taşıyıcılar da bulundu. 1985'te bu fenomen Stephanie Sherman ve meslektaşlarını aile ağaçlarını daha yakından incelemeye sevk etti. Etkilenmemiş bir vektörün kızlarının yavruları etkileme olasılığının daha yüksek olduğunu buldular. Bundan yola çıkarak, mutasyonun iki adımda gerçekleşmesi gerektiği sonucuna vardılar, bu ilk adımda hala semptomsuz kaldı ve ikinci adımda yalnızca kadın çocuğuna aktarıldığında meydana geliyor. Bu gözlemler o zamandan beri tıpta Sherman Paradoksu olarak biliniyor.

Hastalığa neden olan mutasyona uğramış gen, 1991 yılında birkaç araştırmacı tarafından ortaklaşa keşfedildi ve sendrom, trinükleotid hastalıkları grubunda sınıflandırıldı (Verkerk ve diğerleri, 1991).

Genetik neden

FMR1 geninin X kromozomu üzerindeki konumu.

Genetik neden 38 bir değişikliktir kbp'lik kapsamlı gen FMR1 ( F ragile X'e bağlı M ental R etardation tip 1 de lokalize bir değişiklik X kromozomu Xq27.3 bandında) (ya da önemli ölçüde daha nadir varyant D FRAX bölgesindeki pozisyon Xq28 Gene FMR2 ). FMR1 geni 17 eksondan oluşur ve tekrar eden bir - trinükleotid dizisi içerir . Alel başına bu temel üçlülerin normal aralığı , genellikle 9/10 veya 19/20 konumunda 2 üçlü tarafından kesilen 6 ila 44 tekrardır. Genel popülasyonda en yaygın olanı 29 ila 30 üçüzdür. CGGAGG

Genişletilmiş baz üçlülerinin FMR1 genindeki konumu kırmızı bir okla işaretlenmiştir.

Frajil X sendromlu kişilerde , bu gen bölgesinde üçüzlerin uzamasından ( trinükleotid tekrar hastalığı ) kaynaklanan iki tür mutasyon meydana gelir . 59 ila 200 tekrar, ön mutasyon olarak adlandırılır ve ileri yaşlarda, Kırılgan X İlişkili Tremor / Ataksi Sendromu (FXTAS) olan ayrı bir klinik tabloyla ilişkilendirilebilir. Ön mutasyon , 200 veya daha fazla tekrardan verilen, hastalığa neden olan tam mutasyonun bir ön aşamasını temsil eder . Bir Bu yol açar metilasyon (bir ilave metil karşılık gelen gruplar) , DNA segmenti ve böylece bir kapatma gen ekspresyonu FMRP1 proteini . Bu proteinin işlevi şu anda yoğun araştırma konusudur ; Muhtemelen, eksikliği beyin hücrelerinin atrofisine yol açan diğer proteinlerin üretiminde anahtar bir proteindir . Metilasyon ayrıca kromozom yapısının etkilenen bölgesinin gevşemesine ve dolayısıyla kırılgan alanın tipik görünümüne yol açar. CGG

CGGÜçüzlerin 45 ila 58 tekrarı , alellerin genellikle sabit bir şekilde yavruya aktarıldığı "gri bölge" olarak adlandırılır. Normal popülasyonun neredeyse% 2'si böyle bir FMR1 aleline sahip olduğundan, bu alan genetik danışma için prognostik olarak zordur.

Bir kuşak içinde bir ailede tam bir mutasyonun geliştiği şimdiye kadar bilinen en küçük ön mutasyonda 59 üçlü vardı. AGGUzun preutasyonlarda yerleştirilen üçlülerin yokluğu , tam mutasyona yönelik istikrarsızlıktan sorumlu tutulur. Bireysel durumlarda, genin de novo nokta mutasyonlarının FMR1 proteininin işleyişini bozduğu bilinmektedir.

Sayısı üçlü ardışık sırasında tekrarlar artar meioses . Bu aynı zamanda nesiller boyunca hastalığın şiddetindeki artışı da açıklar ( beklenti olarak da adlandırılır ). Triplet genleşme moleküler nedeni muhtemelen, bir kayma ile ilgili yeni sentezlenmiş DNA iplikçikleri replikasyon çatal meiosis.

Miras

Kırılgan X sendromu, bazı ailelerde daha sık ortaya çıkabilen kalıtsal bir sendromdur . Bu özelliğin dayandığı gen mutasyonu yalnızca X kromozomunda meydana geldiğinden, kalıtım aslında diğer X'e bağlı kalıtım modellerini de takip etmelidir.

X'e bağlı kalıtım

X'e bağlı resesif kalıtım olarak da bilinen tipik X'e bağlı kalıtım, kadınların her birinin iki X kromozomuna sahipken erkeklerde yalnızca bir tane olduğu gerçeğine dayanır. Buna göre, kadınlar her zaman bir X kromozomunu yavrularına aktarırlar, erkekler bir X kromozomu veya bir Y kromozomu miras alabilir ve yavruların erkek mi dişi mi olduğunu belirleyebilir. X'e bağlı mutasyonlar söz konusu olduğunda, bu, aşağıdaki özelliklerle karakterize edilen tipik bir kalıtımla sonuçlanır:

  • Gendeki değişim sadece onun iki X kromozomu birinin üzerinde var ve efekt ise anne genelde mutasyondan hiçbir belirti göstermiyor telafi diğer tarafından , yani H. miras resesiftir.
  • Annenin hatalı geni yavrularına geçirme şansı% 50'dir. Bu, dişi yavrularının% 50'sinin tekrar taşıyıcı olabileceği,% 50'sinin olmayacağı anlamına gelir. Hatalı gen bir erkek çocuğa geçerse, tazminat eksikliğinden dolayı ikincisinde ifade edilir.
  • Baba, Y kromozomunu kendisinden aldığı için hatalı geni erkek yavrularına asla geçiremez. Bununla birlikte, kız çocukları, vakaların% 100'ünde etkilenen babalarından mutant X kromozomunu miras alacak ve bu nedenle her zaman taşıyıcı olacaklardır.

Bu nedenlerden dolayı, hemofili gibi X'e bağlı resesif bir mutasyonun semptomları esas olarak erkeklerde ( hemizigozite ) ortaya çıkarken, kadınlar daha çok hatalı genin taşıyıcılarıdır. Sadece en kötü durumda, kızların hem anneden hem de babadan mutasyona uğramış bir gen alması durumunda, mutasyon kadınları da etkiler.

X'e bağlı kalıtımdan sapmalar

Bununla birlikte, Kırılgan X sendromunda, yukarıda açıklanan kalıtımla uyuşmayan bazı özellikler vardır:

  • Hatalı genin aktarıldığı tüm erkeklerde frajil X sendromu gelişmez, yaklaşık yüzde 20'si semptomsuz kalır. Bu, delinmeme olarak bilinir .
  • Taşıyıcı olan kadınların yaklaşık yüzde 30'u, genin mutasyona uğramamış bir versiyonuna sahip olsalar bile sendroma yakalanmaktadır. Bununla birlikte, onlarla semptomlar genellikle daha az belirgindir. Bir kadın taşıyıcıdaki semptomların tezahürü, X'e bağlı baskın kalıtım olarak bilinir.
  • Sendrom, ailelerde evrelerde kötüleşebilir, ancak kalıtsal olmasına rağmen nesiller boyunca hiç ortaya çıkmayabilir.

Mirastaki bu özelliklerin nedenleri henüz açıklığa kavuşmadı. Bunu gen üzerindeki dış etkiler yoluyla açıklamaya çalışmak yaygındır.

Tavsiyenin temeli

Aşağıdaki takımyıldızlar bu nedenle genetik danışma için sonuçlanır :

  • FMR1 prevalansına sahip erkek taşıyıcılar etkilenmez. Aynı şey, her durumda premium aleli (genellikle değişmeden) miras alacak olan kızları için de geçerlidir. Oğullar Y kromozomunu aldıkları için etkilenmezler.
  • Tam mutasyonun erkek taşıyıcıları etkilenir; klinik tablo hafif ila şiddetli hastalık arasında değişebilir. Bunlar bereketli , hatta eğer nadiren baba çocukları. Beklenen tam mutasyonun aksine, spermleri, kızlarına aktardıkları bir ön mutasyona sahip yalnızca bir alel içerir.
  • Kadın taşıyıcılar bir FMR1 yaygınlık etkilenmez. Oğullarınız veya kızlarınız hassas X sendromu geliştirebilir. Bunun olasılığı, CGG tekrarlarının sayısına bağlıdır. İnsan genetik danışmanlığında risk, istatistiksel tablolar kullanılarak tahmin edilebilir. Ancak bu rakamlar, yalnızca küçük hastalardan toplu olarak elde edildiğinden dikkatle değerlendirilmelidir .
  • Tam mutasyonun dişi taşıyıcıları bazen etkilenmez. Bununla birlikte, çoğunluğu, şiddeti erkeklerden daha az belirgin olan zihinsel engellere sahiptir. Bu, iki X kromozomundan birinin yanlışlıkla inaktivasyonu ile açıklanmaktadır. Sağlıklı veya anormal X kromozomunu yavrularına aktarabilirler. Dolayısıyla bu tam mutasyonun çocuklara geçme olasılığı% 50'dir. Çocukların klinik tablosu anneden oldukça farklı olabilir.

Frajil X Sendromunun Nörobiyolojisi

Fragile X sendromunun semptomlarına neden olan nörobiyolojik ilkeleri araştırmak için bir hayvan modeli geliştirildi. Bu, uygun moleküler biyolojik tekniklerle odaklanmış FMR1 geninin uzaklaştırıldığı bir fare türü olan FMR1 - nakavt faredir . Silme arasında FMR1 farelerde de FXS hastaların karakteristiği olan bazı semptomlar, eşlik eder. Bunlar hiperaktivite, epileptik nöbetler ve testislerin genişlemesini içerir. Bunun aksine, FMR1 nakavt farelerinin daha düşük bir öğrenme yeteneği gözlemleri , aynı zamanda fareler ve insanlar arasındaki bilişsel yeteneklerin zayıf karşılaştırılabilirliği nedeniyle doğrudan insanlara aktarılamaz.

Bununla birlikte, son bulgular , hem insanlarda hem de farelerde bulunan ve aynı mekanizmalara uyan basit bir ilişkisel öğrenme biçiminin , yani klasik koşullandırmanın , hem FMR1 nakavt farelerde hem de FXS hastalarında ciddi şekilde bozulduğunu göstermektedir . Bu bir koşullandırma göz kapağı kapatma refleksi .
Göz kapağı kapatma refleksi, göz kapağının koruyucu bir refleksidir. Hoş olmayan veya ağrılı bir uyaran göz küresinin yüzeyine çarptığında etkinleştirilir. Göz kapağı kapanır. Deneyde göz kapağı kapatma refleksinin koşullandırılması şu şekilde yapılır: Göz küresine kısa bir hava üflemesi, koşulsuz uyarıcı olarak işlev görür . Şartlandırılmış uyaran o (sözde ile havanın puf ve sona ermeden başlayan bir tonu olan gecikme şartlandırma ). Sesin başlangıcı ile hava patlaması arasında aynı aralıkla birkaç denemeden sonra, göz tam olarak hava çarptığında zaten kapalı olmasını sağlayan bir anda kapanır. Zamanlaması refleks koşullandırılır.

Göz kapağı kapatma refleksinin koşullandırılması, insanlarda olduğu kadar hayvan deneylerinde de gerçekleştirilebilir. Refleksin doğru adaptasyonundan sorumlu olan sinir devreleri çok iyi bilinmekte ve kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır. İlgili nöronlar beyincikte bulunur . Bir form , sinaptik plastisite de paralel lif sinaps Purkinje hücreleri göz kapağı kapatma refleksi şartlandırılması için merkezi bir önem taşımaktadır . FXS hastalarında göz kapağı kapatma refleksinin koşullandırmasının kötüleştiği bulgusu kesinlikle terapötik öneme sahip olabilir. Göz kırpma refleksi, olası tedavilerin etkinliğini objektif olarak ölçmek için bir parametre olarak kullanılabilir.

Kortikal , sinir hücreleri, FMR1 knockout farelerde FXS hastalarda artmış sayıda ve daha büyük ortalama uzunluğu gösteren sinirsel uzantılar (sözde omurgalar). Bu, FMR1 proteininin sinaptik bir fonksiyonunu gösterir. FMR1 proteini, bir RNA bağlayıcı proteindir. Artık onun işlevlerinden biridir varsayılmaktadır inhibe çevirisini sürece hücre çekirdeğinde yolda olduğu gibi sınır RNA perikaryonda için dendrit . Orada FMR1 proteini, RNA'yı serbest bırakan ve sinaptik sinyallere yanıt olarak çevrilmesini sağlayan bir tür anahtar işlevi görür. Buna göre FMR1 proteini, sinapslarda aktiviteye bağlı protein sentezi için gerekli olan faktörlerden biridir .

FXS mGluR teorisi

FMR1 proteini, metabotropik glutamat reseptörlerinin (mGluR) aktivasyonundan sonra sinapslarda sentezlenir. Grup 1 mGluR'ler bir yandan protein sentezini uyarırken, diğer yandan FMR1 proteini ile ilişkili RNA'nın dendritlerde taşınmasını uyarır. Bu, FMR1 proteininin diğer sinaptik proteinlerin sentezi üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bununla tutarlı olarak, hipokampusta , protein sentezine bağlı olan belirli sinaptik plastisite formlarının FMR1 nakavt farelerde arttığı, protein sentezinden bağımsız olan diğer formların değişmeden kaldığı bulundu. Buradan, mGluR- ve protein sentezi bağımlı sinaptik plastisite diğer formları olduğu sonucuna varılmıştır da yukarı regüle edilmelidir silinmesiyle FMR1 geni. Aslında Purkinje hücrelerinde de durum böyleydi. Orada, paralel lif sinapsındaki uzun süreli depresyon da mGluR'ye bağlıdır ve FMR1 nakavt farelerinde arttığı bulunmuştur . Ve dikenleri Purkinje hücreleri olan uzatılmış olarak FMR1 devre dışı bırakılmış farelerde. Tüm bu değişiklikler, FMR1 proteininin sinaptik yapının ve mGluR'ye bağlı plastisitenin bir düzenleyicisi olarak hareket ettiğini göstermektedir.

tedavi

Genetik nedenden ötürü, mevcut araştırma durumuna göre bir tedavi mümkün değildir. Semptomatik olarak , ayrıntılı bir çocuk psikiyatri, pediatrik ve nörolojik muayeneden sonra, davranış terapisi , uğraşı terapisi , müzik terapisi , sanat terapisi ve konuşma terapisini içeren bireysel bir destek programı oluşturulabilir . Elverişli bir ortam oluşturulursa bu programlar çok başarılı olabilir. Ayrıca, Almanya'da sorumlu sağlık otoriteleri ve masrafları üstlenenler olarak ilçe sosyal yardım ofisleri aracılığıyla SGB ​​IX uyarınca “entegrasyon yardımı önlemleri” için başvurabilirsiniz.

Edebiyat

Bilimsel edebiyat

  • JP Martin, J. Bell: Cinsiyet bağlantısını gösteren bir zihinsel kusur soyağacı. In: Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry , Volume 6, Numbers 3-4, July 1943, pp. 154-157, PMID 21611430 , PMC 1090429 (ücretsiz tam metin).
  • HA Lubs Jr.: Bir işaretleyici X kromozomu. İçinde: American Journal of Human Genetics Cilt 21, Sayı 3, Mayıs 1969, s. 231-244, PMID 5794013 , PMC 1706424 (ücretsiz tam metin).
  • B. Beek, PB Jacky, GR Sutherland: Kalıtsal kırılgan siteler ve mikronükleus oluşumu. İçinde: Annales de Genetique , Cilt 26, 1983, ss.5-9 .
  • B. Beek, PB Jacky, GR Sutherland: DNA öncül yoksunluğunun neden olduğu kromozomal hasar . In: Mutation Research , Cilt 113, 1983, s. 331.
  • PB Jacky, B. Beek, GR Sutherland: Kromozomlarda kırılgan bölgeler: kendiliğinden kromozom kırılmasının incelenmesi için olası model. İçinde: Bilim . Cilt 220, Sayı 4592, Nisan 1983, sayfa 69-70, PMID 6828880 .
  • EJ Kremer, M. Pritchard, ve diğerleri: Kırılgan X'deki DNA kararsızlığının bir trinükleotid tekrar dizisi p (CCG) n'ye haritalanması. İçinde: Science , 252.1991, s. 1711-1714, PMID 1675488 , ISSN  0036-8075
  • BA Oostra, P. Chiurazzi: Kırılgan X geni ve işlevi. İçinde: Klinik genetik. Tıpta genetik bir uluslararası dergi (Clin. Genet.) , 60.2001, Blackwell Munksgaard, Oxford, s. 399-408, PMID 11846731 , ISSN  0009-9163
  • AL Reiss, E. Aylward, LS Freund, PK Joshi, RN Bryan: Frajil X sendromunun nöroanatomisi, posterior fossa. In: Annals of neurology , 29.1991, 1 (Jan), Wiley-Liss, New York NY, s. 26-32, PMID 1996876 , ISSN  0364-5134
  • AJ Verkerk, M. Pieretti JS Sutcliffe, YH Fu, DP Kuhl A. Pizzuti, O. Reiner, G. Richards, MF, Victoria, FP Zhang: bir ile CGG tekrar çakışan ihtiva eden bir genin tanımlanması (FMR-1) kırılgan X sendromunda uzunluk değişimi gösteren kırılma noktası küme bölgesi. İçinde: Hücre. 31; 65. 1991, s. 905-914, PMID 1710175 , ISSN  0092-8674

Daha fazla literatür

  • Ursula G. Froster (Ed.): Kırılgan X Sendromu. Quintessenz-Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-8208-1764-6
  • Suzanne Saunders: Kırılgan X Sendromu - Profesyoneller ve Ebeveynler için Bir Kılavuz. Zihinsel engelli kişiler için Verlag der Bundesvereinigung Lebenshilfe e. V., Marburg 2003, ISBN 3-88617-306-2

Ayrıca bakınız

İnternet linkleri

Bireysel kanıt

  1. ^ J. Davids, R. Hagerman, R. Eilert: Ortopedik yönler pf frajil-X-sendromu. , 1990, içinde: Kemik ve Eklem Cerrahisi Dergisi (Am) 77, s.889
  2. ↑ FraX-E çeşidi  ( sayfa artık mevcut değil , web arşivlerinde ara )  Bilgi: Bağlantı otomatik olarak bozuk olarak işaretlendi. Lütfen bağlantıyı talimatlara göre kontrol edin ve ardından bu uyarıyı kaldırın. (PDF)@ 1@ 2Şablon: Ölü Bağlantı / www.fragilex.org.uk  
  3. ↑ Reiss ve diğerleri, 1991
Bu makale, bu sürümde 5 Temmuz 2004 tarihinde mükemmel makaleler listesine eklenmiştir .