Başlıca doku uyumluluk kompleksi

Majör histokompatibilite kompleksi ya da majör histokompatibilite kompleksi (kısaltması. MHC Engl. Bir majör histokompatibilite kompleks ) 'in bir grubu içeren genler , omurgalılarda, proteinler için kodlayan, bağışıklık tanıma önemlidir, transplantasyon ve immünolojik bireysellik doku uyumluluğu (histokompatibilite). MHC bölgeler tüm bulunur omurgalılar gelen kıkırdaklı balıklar (köpekbalıkları, ışınları). İnsanlarda bu genler çoğunlukla 6. kromozomun kısa kolunda bulunur . Gen ürünleri, MHC protein kompleksleri, vücut hücrelerinin yüzeyinde bulunan vücudun kendi antijenleridir (örneğin, beyaz kan hücrelerinde kolayca tespit edilebilir) ve vücudun kendi hücrelerini tanımlamak için kullanılır. İnsan bağışıklık sisteminin düzenleyici sistemi için HLA sistemi ( İnsan Lökosit Antijeni ) adının geldiği yer burasıdır ve en önemli kısmı MHC'dir. Diğer şeylerin yanı sıra, ana doku uyumluluk kompleksi, bağışıklık sisteminin işlevinde merkezi bir rol oynayan MHC sınıf I ve MHC sınıf II protein komplekslerini kodlar. Antijenlerin T lenfositler tarafından tanınması için , öncelikle MHC kodlu sınıf I ve sınıf II reseptörlerinde hücre yüzeyinde hazırlanmaları ve sunulmaları gerekir . Bu fenomen, MHC kısıtlaması olarak adlandırılır .

MHC komplekslerinin üç sınıfı

MHC sınıf I yolu aracılığıyla, yabancı proteinler üreten enfekte ve dejenere hücreler, spesifik olarak T öldürücü hücreler (CD8 + ) tarafından tanımlanır ve sonra elimine edilir. MHC sınıf II yolu aracılığıyla T yardımcı hücreleri (CD4 + ), vücut sıvılarındaki patojenleri etkisiz hale getiren ve ortadan kaldıran (humoral bağışıklık tepkisi) spesifik antikorların üretimini ve fagositlerin aktivitesini uyarabilir. Adaptif bağışıklık sistemi, hücre içi ve hücre dışı patojenleri ayırır. MHC sınıf III kompleksleri, hücresel antijenlerin (örn., Bakteriler) ortadan kaldırılmasına katkıda bulunan, spesifik olmayan hümoral bağışıklık sisteminin bir parçası olan sözde tamamlayıcı sistemin bileşenleridir . MHC sınıf I komplekslerinin ve MHC sınıf II kompleksleri α ve β alt birimlerinin ağır zincir bir sayıda ortaya allel insanlarda (genetik polimorfizm ). Bu, doku uyumluluğundaki ana doku uyumluluk kompleksinin önemi için belirleyicidir.

MHC sınıf I kompleksi

MHC sınıf I protein kompleksinin şematik gösterimi

Bu protein kompleksleri, organizmanın hemen hemen tüm (çekirdekli) hücrelerinin ( trofoblastlar ve eritrositler (çekirdekli) hariç) yüzeyinde bulunur ve sitotoksik T hücreleri için antijen sunmaya ve sağlıklı hücreleri öldürücü hücreler tarafından yok edilmekten korumaya hizmet eder (→ eksik -öz hipotezi ) örneğin T hücreleri veya doğal öldürücü hücreler ( NK ). MHC sınıf I protein kompleksi, hücre zarına sabitlenmiş daha büyük bir alt birimden oluşur; ağır zincir (HC) ve daha küçük bir çözünür alt birim, β 2- mikroglobulin (β 2 M) ve bir antijenik peptit . Olarak protein kompleksi , dört boş alanları ayırt: α-alt birimi (α üç alan görüntülemektedir 1 a'ya 3 ), β 2 -mikroglobulin, dördüncü domen. Alanlar (a 1 ve a 2 ), peptidin bağlandığı bir çukur oluşturur. Bu peptitler , sitoplazmada sürekli sentezlenen proteinlerin proteazomu tarafından çok sayıda ve çeşitlilikte oluşturulur ve bunların bölünme ürünleridir.Bağışıklık sistemi , hücrelerin endojen veya yabancı olup olmadığını kontrol ederek, viral enfeksiyonların ve dejenere hücrelerin varlığını sürekli olarak izler proteinler mevcut ve MHC-I protein komplekslerinin varlığı için. Sunulan peptitler, hücrelerde sentezlenen proteinlerin bir görüntüsünü temsil eder. Sitotoksik T lenfositleri ( CD8 + T hücreleri), T hücre reseptörlerinin genellikle mevcut peptit içeren hücrelere bağlanmayacağı şekilde seçilir. endojen bir protein. Bu fenomene kendi kendine tolerans denir ve vücudu kendi bağışıklık sistemi tarafından saldırılara karşı korur. Bununla birlikte, bir hücre virüslerle enfekte olmuşsa veya mutasyonlardan etkilenmişse ve bu nedenle yeni proteinler ifade ediyorsa , eksojen peptitler, bağışıklık sistemine MHC sınıf I kompleksinin bir parçası olarak sunulur ve etkilenen hücreleri yok eden sitotoksik T lenfositleri aktive edilir.

MHC sınıf I peptit yükleme

MHC sınıf I kompleksleri , peptit bağlama kolonunda 8 ila 10 amino asit uzunluğunda peptitleri bağlar. Bunlar, boşluğun ötesine çıkamazlar - uçlarda boşluk, hidrojen bağları ile korunmuş pozisyonlarda sınırlandırılır - ve boşluğun değişmez alanları ile serbest amino terminali ve serbest karboksil terminali ile ilişkilendirilir . Peptidlerin stabil bağlanma için hidrofobik veya bazik bir karaktere sahip olması gerektiğinden , proteazomun karşılık gelen alt birimleri de MHC gen lokusunda kodlanır, bu da bu özelliklere sahip peptidlerin daha sık bölünmesini sağlar. Bu, tüm sitozolik proteinlerin (hem endojen hem viral) MHC-I uygun peptidlere bölünmesini ve orada sunulmasını sağlar. MHC-I'in montajı , sitozoldeki proteinler bölünürken endoplazmik retikulumda (ER) gerçekleşir . Peptit bağlayıcı yarık ER'de oluşur ve asla sitozole maruz kalmaz, bu nedenle sitosolik peptitlerin ER'ye taşınması gerekir. MHC-I, bağlı bir peptit olmadan kararsız olduğundan, MHC-I'in peptit taşınması ve katlanması yakından bağlantılıdır. ER'ye taşınan MHC-I'in yeni sentezlenmiş a-alt birimleri, bu alt birimi kısmen katlanmış durumda tutan şaperon proteini kalneksinine bağlanır . Oksidoredüktaz ERp57 da muhtemelen bu kompleksin parçası. Eğer β 2 -mikroglobulin (β 2 M) bağlandığı , bu karmaşık, MHC-I-α-β 2 M kompleks calnexin ayrılır ve bir gömülü yeni bir kompleks olarak, peptit yükleme kompleksi (PLC, peptit yükleme kompleks ). PLC diğer fonksiyonları şaperon olan kalretikülin (calnexin benzer, ancak zara bağlı değildir), PLC-uzman hastabakıcı tapasin , ERp57 ve peptid taşıyıcısı TAP ( antijen sunumu ile ilgili taşıyıcı ). Kalneksin ve kalretikülinin her ikisi de MHC-I'i şeker zinciri yoluyla asparagin kalıntısında 86 bağlar. Kalretikülinin P alanı da ERp57'ye bağlanır. Tapasin, kovalent olarak ERp57'ye bağlanır ve ayrıca TAP'ye bir bağlantı görevi görür. Sitosolik peptitler, TAP yoluyla ER'ye taşınır ve MHC-I'e bağlanır. Bağ yeterince kararlıysa, MHC-I tamamen katlanır ve PLC çözülür. Ortaya çıkan MHC-I peptit kompleksi, salgı sisteminin veziküllerinde yüzeye taşınır.

MHC sınıf II kompleksi

MHC sınıf II protein kompleksinin şematik gösterimi

MHC sınıf II kompleksleri, antijen sunan hücreler ( antijen sunan hücreler APC) olarak bilinen ve saptanan (T yardımcı hücrelerin CD4 + hücrelerinin T) özelleşmiş bağışıklık sistemi hücreleri tarafından profesyoneldir . APC 'leri için monositler ve makrofajlar , dendritik Thymusmark hücreleri, kandaki dendritik hücreler, birbirine geçen, lenf , epidermis ve diğer dokuların, vasküler endotel değil, fagositik foliküler ait phagozytoseaktive hücrelerin dendritik hücrelerin ikincil köklerinin lenf düğümleri ve dalak (ancak MHC-II) ve B lenfositlerini ifade etmez . MHC sınıf II protein kompleksi, yaklaşık olarak aynı boyutta iki zara sabitlenmiş alt birimden, a ve p alt birimlerinin yanı sıra bir peptitten oluşur. Sınıf I kompleksinin aksine, burada her iki alt birim de hücre zarına sabitlenmiştir. Protein kompleksi dört hücre dışı bölgeden oluşur (α 1 ve α 2'nin yanı sıra β 1 ve β 2 ). Bu kompleks aynı zamanda a tarafından oluşturulan bir çukur meydana getirir 1 ve β 1 alan ve peptit bağlı olduğu. MHC sınıf II komplekslerinde sunulan peptitler, hücre dışı proteinlerden, örn. B. reseptör aracılı endositoz yoluyla, spesifik olmayan makropinositoz veya fagositoz , APC'nin salgılama yoluna erişim bulmuştur . T öldürücü hücreler gibi, T yardımcı hücreler de, T hücre reseptörleri ile sadece bir MHC sınıf II kompleksine bağlanacak ve bu nedenle bir yabancı antijen sunulduğunda aktive edilecek şekilde seçilir.

Hücre dışı proteinler, endositozla endozomlara alınır . Bunlar hücrede örneğin bir lizozom ile füzyon yoluyla asitleştirilir. Endozomlar veya lizozomlar, düşük pH'ta aktive olan proteazlar içerir. Bu tür proteazların örnekleri, katepsin B, D, S ve L'dir. Bunlar, proteinleri peptidlere ayırırlar.

Diğer birçok yüzey proteini gibi, MHC sınıf II kompleksleri önce endoplazmik retikuluma doğru hareket eder. Endoplazmik retikulumda bulunan birçok proteinden birine bağlanmalarını önlemek için MHC sınıf II kompleksleri, değişmez zincir adı verilen bir protein ile ilişkilendirilir. Değişmez zincirin bir kısmı bağlanma cebinde bulunur ve diğer proteinlerin bağlanmasını önler. Değişmez zincir, diğer ikisi ile bir homotrimer oluşturur. Bu kararlı duruma ulaşılana kadar, MHC sınıf II kompleksleri kalneksin bağlanır.

Trimer bağlandıktan sonra, MHC sınıf II kompleksleri ER'den ayrılır. MHC sınıf II kompleksinin bulunduğu hücre içi bölme, düşük pH'lı bir endozom ile kaynaşmıştır. Değişmez zincir, proteazlar tarafından birkaç kez ayrılır. İki bölünmeden sonra, bağlanma cebinde olan sadece kısa bir peptit kalır. Buna CLIP (sınıf II ile ilişkili değişmez zincir peptidi) denir ve ayrıca bir peptidin bağlanmasını önler. Bir peptidi endozomdan bağlayabilmek için CLIP'in ayrılması veya ayrılması gerekir. Bu süreç, insanlarda HLA-DM adı verilen başka bir MHC sınıf II kompleksi tarafından katalize edilir. CLIP'nin bölünmesini katalize eder, boş MHC sınıf II komplekslerine bağlanır ve onları stabilize eder. HLA-DM'nin kendisi peptitlere bağlanmaz, bu komplekste bağlanma cebi kapalıdır. Ek olarak, HLA-DM, zayıf bir şekilde bağlanmış bir peptidin, bağlanma çukuru için daha yüksek bir afinite ile değişimini katalize eder. MHC-I kompleksleri gibi, bağlı bir peptid içermeyen MHC-II kompleksleri de kararsızdır ve proteazlar tarafından hızla parçalanır. Enfekte olmayan hücrelerde, yüzeyde hücrenin kendi peptitlerini de sunarlar.

MHC sınıf III kompleksleri

Sınıf III kompleksleri, tamamlayıcı faktörler C2, C4 ve Bf'nin yanı sıra tümör nekroz faktörü (TNF) gibi çeşitli sitokinleri içerir . Diğer sınıfların aksine, bunlar spesifik olmayan bağışıklık savunmasında rol oynayan plazma proteinleridir.

Edebiyat

İnternet linkleri

Bireysel kanıt

  1. ↑ F. Calabi ve C. Milstein: Kromozom 6 ile eşleşmeyen insan majör doku uyumluluk kompleksi ile ilgili genlerin yeni bir ailesi . Nature volume 323, s. 540-543, 9 Ekim 1986 doi : 10.1038 / 323540a0
  2. ↑ Hans-Gustaf Ljunggren ve Klas Kärre: 'Eksik benliğin' arayışında: MHC molekülleri ve NK hücre tanıma. Immunology Today, Cilt 11, sayfa 237-244, 1990 doi : 10.1016 / 0167-5699 (90) 90097-S