Kistik Fibrozis Transmembran İletkenlik Düzenleyici
| Kistik Fibrozis Transmembran İletkenlik Düzenleyici | ||
|---|---|---|
| ||
| 1xmi'den sonra temsil | ||
|
Mevcut yapısal veriler : 1NBD , 1XMI , 1XMJ , 2BBO , 2BBS , 2BBT , 2LOB , 2PZE , 2PZF , 2PZG , 3GD7 , 3ISW | ||
| İnsan proteininin özellikleri | ||
| Kütle / uzunluk birincil yapısı | 1480 AS ; 168 kDa | |
| İkincil için kuaterner yapı | çok geçişli membran proteini | |
| İzoformlar | 3 | |
| Tanımlayıcı | ||
| Gen isimleri | CFTR ; ABC35; ABCC7; CF; CFTR / MRP; MRP7; TNR-CFTR; dJ760C5.1 | |
| Harici kimlikler | ||
| Taşıyıcı sınıflandırması | ||
| TCDB | 3.A.1.202.1 | |
| atama | ABC üst ailesi | |
| Oluşum | ||
| Homoloji ailesi | ABC taşıyıcı | |
| Ortolog | ||
| insan | ev faresi | |
| Entrez | 1080 | 12638 |
| Topluluk | ENSG00000001626 | ENSMUSG00000041301 |
| UniProt | P13569 | P26361 |
| Refseq (mRNA) | NM_000492 | NM_021050 |
| Refseq (protein) | NP_000483 | NP_066388 |
| Gen lokusu | Chr 7: 117.47 - 117.72 Mb | Tarih 6: 18.17-18.32 Mb |
| PubMed araması | 1080 |
12638
|
Kistik fibroz membran geçirgenliğinin düzenleyicisi (CFTR), a, bir protein hücrelerin yüzeyine yapışmış bir sözde klorür kanalı esas olarak bulunur, hücre membranı ve epitel hücreleri balık ve karada yaşayan omurgalılarda . İnsanlarda CFTR genindeki mutasyonlar , kistik fibroz (kistik fibroz) ve vas deferensin konjenital aplazisine ( CAVD ) neden olan kanalın yokluğu veya sınırlı işlevi ile sonuçlanır .
biyosentez
CFTR geni, q31.2 bölgesinde kromozom 7'de bulunur . 250 kb uzunluğundadır ve 27 ekzondan oluşur. Transkribe mRNA'nın 6,123 baz kadar bir uzunluğa sahiptir ve daha sonra çeviri ve çeviri-sonrası tadilat 1.480 ile CFTR proteini amino asitler oluşturulur .
Protein yapısı
Protein, cAMP ile düzenlenen iyon kanallarına ait olan entegre bir proteindir . Her biri gerçek nakil kanalını oluşturan altı transmembran alanı olan iki alt birime sahiptir . Ek olarak, proteinin iki nükleotid bağlanma alanı (NBD 1 ve 2) ve bir sitoplazmik (hücre içinde yer alan) düzenleyici alanı (R) vardır. Bu R alanı, protein kinaz A tarafından fosforile edilebilir ve böylece aktive edilebilir. CFTR ayrıca protein-protein etkileşimleri için başka bağlanma alanları içerir, böylece diğer şeylerin yanı sıra bikarbonat ve diğer kanalların taşınmasını düzenler . Aynı zamanda ATP bağlayıcı ABC taşıyıcılarının bir üyesidir .
Fonksiyon ve patoloji
CFTR proteini, epitel hücrelerinin plazma zarındaki su ve tuzun taşınmasını düzenler.
CFTR mutasyonları, klorür iyonlarının hücre dışına taşınmasını kısıtlar veya durdurur. Sonuç olarak, hücrede çok sayıda iyon olduğu, ancak salgıda yalnızca birkaç iyon olduğu için konsantrasyonda bir fark vardır. Hücrede bulunan ozmotik kuvvetler nedeniyle, salgıdan su çekilir. Salgı yapışkan hale gelir, bu nedenle zayıf bir şekilde parçalanabilir ve örneğin akciğerlerdeki veya vas deferens'teki ince kanalları tıkayabilir .
Mutasyon sınıfları
Altı mutasyon sınıfı vardır:
- 1. sınıf: protein sentezi yok, çünkü mutasyon düzgün eklemeyi engelliyor
- 2. sınıf: protein endoplazmik retikulumda olgunlaşamaz
- 3. sınıf: Protein olgunlaşır ve hedef zara ulaşır, ancak klorür kanalı olarak işlev görmez
- 4. sınıf: protein hedef zarın içine yerleştirilmiştir, ancak anormal iletken özelliklere sahiptir
- 5. sınıf: bazı fonksiyonel proteinlerin oluşumu
- 6. sınıf: Proteinlerin yarı ömrünün kısalması
Sınıf 1 ila 3 ciddi mutasyonlardır, 4 ila 6 ise hafif mutasyonlardır - burada kanalın işlevi tamamen engellenmez.
Mutasyonun CF veya CAVD'ye yol açıp açmadığı, her iki alleldeki mutasyonların ciddiyetine bağlıdır.
Bilinen mutasyonlar
ΔF508
Bu mutasyonda, 508 konumunda üç nükleotidin silinmesi nedeniyle amino asit fenilalanin eksiktir . Proteinin neden olan, doğru bir şekilde katlanamaz kırılmış göre protein kalitesi kontrol olarak proteazom . ΔF508 bu nedenle sınıf 2 mutasyonlarına aittir.
R117H
Biraz daha hafif ama yine de yaygın bir mutasyondur, CBAVD hastalarında sıklıkla bulunan sınıf 4 mutasyonlarına aittir. Bu, amino asit arginininin 117. pozisyonda histidin ile değiştirildiği bir yanlış anlamlı mutasyondur. Bu mutasyon, daha düşük bir klorür iyonu iletkenliğine yol açar.
Polimorfizmler
Mutasyonlara ek olarak, CAVD ve KF hastalarında polimorfizmler de sıklıkla bulunur. Polimorfizmler, sınıf 5 mutasyonlarına aittir. Ekson 9'dan önce 3 'eklemesinin sonunda timidin sayısında farklılıklar olduğu bulunmuştur. T5, T7 ve T9 arasında bir ayrım yapılır. Ne kadar az timidin mevcutsa, ekson 9 damla için ekleme etkinliği o kadar fazla olur Sonuç olarak, CFTR proteinleri doğru şekilde katlanmaz ve bu nedenle parçalanır. Bu aynı zamanda kısmi penetrasyon, yani penetrasyon gücü olarak da adlandırılır. Kısmi penetrasyon, bir genetik faktör olan (TG) m polimorfizmi ile açıklanabilir. Bunun nedeni, ekson 9'daki eklemenin verimliliğinin, diğer şeylerin yanı sıra, TG tekrarlarına bağlı olmasıdır. Intron 8'de ne kadar çok TG tekrarı varsa, ekleme o kadar az verimli olur.
Edebiyat
- M. Claustres: Erkek kısırlığında CFTR lokusunun moleküler patolojisi. In: Reproductive Biomedicine Online . Cilt 10, Sayı 1, Ocak 2005, sayfa 14-41 , ISSN 1472-6483 . PMID 15705292 . (Gözden geçirmek).
- H. Cuppens, JJ Cassiman: Erkek kısırlığında CFTR mutasyonları ve polimorfizmleri. In: Uluslararası androloji dergisi. Cilt 27, Sayı 5, Ekim 2004, sayfa 251-256, ISSN 0105-6263 . doi : 10.1111 / j.1365-2605.2004.00485.x . PMID 15379964 . (Gözden geçirmek).
- G. Phillipson: Kistik fibroz ve üreme. İçinde: Üreme, doğurganlık ve gelişme. Cilt 10, Sayı 1, 1998, s. 113-119, ISSN 1031-3613 . PMID 9727601 . (Gözden geçirmek).
- WB Guggino, BA Stanton: Kistik fibroz hakkında yeni bilgiler : CFTR'yi düzenleyen moleküler anahtarlar. İçinde: Doğa incelemeleri. Moleküler hücre biyolojisi. Cilt 7, Sayı 6, Haziran 2006, sayfa 426-436, ISSN 1471-0072 . doi : 10.1038 / nrm1949 . PMID 16723978 .