Kalsitonin Geniyle İlişkili Peptitler

Kalsitonin ile ilgili polipeptit
Kalsitonin ile ilgili polipeptit
Prepeptidde CALCA yeşili, PDB  1LS7'ye göre teorik yapı
Kütle / uzunluk birincil yapısı 37 amino asit
haberci (127/128 aa)
izoformlar α ve β
tanımlayıcı
Gen adı (lar) HESAP , HESAP  ; HESAP1 / HESAP2; CGRP-I / II
Harici kimlikler
oluşum
ana takson euteleostomi
ortolog
kişi ev faresi
Entrika 796 12310
topluluk ENSG00000110680 ENSMUSG00000030669
UniProt P06881 Q99JA0
Refseq (mRNA) NM_001002947 NM_001033954
Refseq (protein) NP_001029124 NP_001029126
gen lokusu Chr 11: 14.97 - 14.97 Mb Chr 7: 114.63 - 114.64 Mb
PubMed'de arama 796 12310

Kalsitonin gen-ilişkili peptid ( CGRP ) a, nöropeptid oluşan 37 amino asit . Bu peptit, ve bunlar tarafından kodlanan gen olarak kalsitonin ve ondan oluşan periferal sinir sistemi ve merkezi sinir sistemi , seçici tarafından eklenmesine mRNA . Kalsitonin gen-ilişkili peptid en güçlü biridir kanın gemilerle genişletici maddeler ve oynadığı önemli rol içinde patofizyolojisi ve migren . Kalsitonin geni ile ilgili peptit, 1983 yılında MG Rosenfeld tarafından keşfedilmiştir.

biyokimya

Kalsitonin geni ile ilişkili peptitlerin iki izoformu şu anda bilinmektedir, a-CGRP ve β-CGRP, birbirinden üç amino asitte farklılık gösterir. α-CGRP ve β-CGRP için gen lokusları, α- ve β-kalsitonin için olanlarla aynıdır ve kromozom 11 üzerinde bulunur . Her iki gen (α-calctionin / CGRP ve β-kalsitonin / CGRP) 6 oluşur eksonlar kalsitonin gen-ilişkili peptidler başka, oluşturulan dokuya özgü alternatif sinir sistemindeki ekleme ve kalsitoninler ile tiroid bezi .

Kalsitonin geni ile ilgili peptidin her iki izoformu da 37 amino asitten oluşur. CGRP bağlanma için, reseptör CGRP 1 ve CGRP 2 , aracılık eden fizyolojik özellikle ve kalsitonin gen-ilişkili peptid patofizyolojik etkileri, amino asitler 8-37 esastır. Ek olarak, 1-7 amino asitleri ve bu amino asitler içinde bir disülfid bağının varlığı , CGRP reseptörlerinde agonistik aktivite için ön koşullardır .

Kalsitonin geni ile ilgili peptit ile yapısal benzerlikleri nedeniyle, adrenomedullin ve amilin peptitleri de kalsitonin / CGRP ailesine atanır.

oluşum

Kalsitonin geni ile ilişkili peptit, merkezi sinir sisteminde, özellikle duyusal gangliyonlarda , trigeminal sinirde , serebral kortekste ve hipofiz bezinde yüksek yoğunlukta meydana gelir . Bu nöropeptid ayrıca kan damarlarındaki (özellikle arterlerdeki ) ve kalpteki periferik sinir sisteminin sinir uçlarında da tespit edilebilir . Nöronları innerve eden bu dokularda kalsitonin geni ile ilişkili peptit noradrenalin , vazoaktif intestinal peptit (VIP), nöropeptit Y , somatostatin ve önde P maddesi ile bir araya gelir .

işlev

Kalsitonin geni ile ilgili peptit, en güçlü kan damarı gevşetici maddelerden biridir. Birkaç pmol / l'lik bir CGRP konsantrasyonu bile açık vazorelaks etkisi gösterir. Bu CGRP ile indüklenen vazorelaksasyon, bir yandan adenilil siklaz aktivasyonu yoluyla doğrudan düz kas gevşemesi yoluyla ve diğer yandan endotelden nitrik oksit (NO) salınımı yoluyla dolaylı bir mekanizma aracılığıyla aracılık eder . Bir enflamasyon aracısı olarak özellikleri ile bağlantılı olarak , kalsitonin geni ile ilişkili peptid tarafından kraniyal arterlerin dilatasyonu , migren patogenezinde önemli bir adım olarak kabul edilir .

Ayrıca kalp üzerinde doğrudan pozitif inotropik ve pozitif kronotropik etkilere yol açar ve mitojenik özelliklere sahiptir. Merkezi sinir sisteminde kalsitonin geni ile ilişkili peptit vücut sıcaklığının düzenlenmesinde rol oynar. Bu peptit, glomerüler filtrasyonu artırarak böbrekler üzerinde idrar söktürücü etkiye sahiptir . Kalsitonin gen-ilişkili peptid de katılır , gastrik asit sekresyonu ve hormon salım kontrol hipofiz bezi . Öte yandan, osteoklastların kalsitonin reseptörü üzerinde sadece zayıf etkileri vardır.

Embriyonik veya bebek aşamasında CGRP'nin yetersiz salınımı , testisin anormal konumunu (Maldescensus testis) ve ayrıca hidrosel ve fıtık gelişimini destekler .

terapötik potansiyel

Kalsitonin geni ile ilişkili peptitler ve bunun etkisini engelleyen maddeler ( CGRP reseptör antagonistleri ) migren tedavisinde kullanılır .

  • Erenumab (Aimovig®) CGRP'ye değil, CGRP reseptörüne bağlanır. Bu nedenle, bir CCRPR inhibitörü olarak adlandırılır.
  • Fremanezumab (Ajovy®), doğrudan CGRP'ye bağlanır ve onu nötralize eder.
  • Galcanezumab (Emgality®), doğrudan CGRP'ye bağlanır ve onu nötralize eder.

CGRP reseptör agonistleri

Vazorelaksan özellikleri nedeniyle kalsitonin geni ile ilişkili peptitler ve CGRP agonistleri de diğerleri arasındadır. koroner arter hastalığı , pulmoner hipertansiyon , erektil disfonksiyon ve periferik dolaşım bozukluklarının tedavisinde potansiyel ilaçlar olarak tartışılmaktadır.

CGRP reseptör antagonistleri

Bakınız: Kalsitonin Geniyle İlgili Peptit Reseptör Antagonisti

Deneysel verilere dayalı olarak, Olcegepant ve Telcagepant gibi CGRP reseptör antagonistleri şu anda potansiyel migren ilaçları olarak geliştirilmektedir . Özellikle faz III klinik çalışmalarda test edilen Telcagepant, standart migren terapötikleriyle karşılaştırılabilir bir etkinlik gösterir , ancak klinik gelişimine devam edilmemiştir. Erenumab, 1 Kasım 2018'den beri Almanya'da migren profilaksisi için ilk antikor olarak onaylanmıştır (4 hafta boyunca 70 mg'lık kullanıma hazır şırınga ve 1 Haziran 2019'dan bu yana 4 hafta boyunca 140 mg olarak da onaylanmıştır, ticari adı Aimovig (R)) ve daha önce onaylanmış tüm profilaktik tedavilerin başarısız olduğu hastalar için Sağlık Bakımında Kalite ve Verimlilik Enstitüsü (IQWiG) tarafından onaylanmış önemli Ek faydaları vardır . 1 Nisan 2019'dan itibaren CGRP'yi doğrudan bağlayan galcanezumab (emgality) Almanya'da da satışa sunulacak. Amerika Birleşik Devletleri'nde, erenumab, Mayıs 2018'in ortalarında FDA tarafından onaylandı, ardından fremanezumab (14 Eylül 2018) ve galcanezumab (27 Eylül 2018) izledi.

Edebiyat

  • Wimalawansa SJ (1996). Kalsitonin geni ile ilişkili peptit ve reseptörleri: moleküler genetik, fizyoloji, patofizyoloji ve terapötik potansiyeller. İçinde: Endokrinol. Rev. Cilt 17, sayfa 533-585. PMID 8897024

Bireysel kanıt

  1. ↑ Rosenfeld, MG ve ark. (1983): Dokuya özel RNA işleme yoluyla kalsitonin geni tarafından kodlanan yeni bir nöropeptidin üretimi. İçinde: Doğa. Cilt 304, sayfa 129-135. PMID 6346105
  2. ↑ https://www.kidsdoc.at/barenbruch_inguinalhernien.html
  3. ^ Tepper SJ, Stillman MJ: Migren tedavisinde CGRP-reseptör antagonistleri için klinik ve klinik öncesi gerekçe . İçinde: Baş Ağrısı . 48, No. 8, Eylül 2008, s. 1259-68. doi : 10.1111 / j.1526-4610.2008.01214.x .
  4. ↑ Merck 2011 İkinci Çeyrek Mali Sonuçlarını Açıkladı